¿Por qué se sigue utilizando la cristalografía en algunos casos para determinar la estructura de pequeñas moléculas?

Question

Hace tiempo que me pregunto por qué en algunos casos se utiliza la cristalografía de rayos X y no la RMN para determinar la estructura de las moléculas pequeñas. ¿Acaso la cristalización requiere una cantidad menor del compuesto que la RMN?

Answer 1

Nuestro grupo utiliza mucho ambos métodos, así que aquí hay algunos ejemplos de por qué usar los rayos X, además de la RMN, en la síntesis orgánica.

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Su compuesto no es lo suficientemente soluble:

Los colegas producen sistemas aromáticos muy grandes para la electrónica orgánica que son básicamente insolubles en todos los disolventes. Con una buena máquina de RMN (a partir de 600MHz) podría ser suficiente para obtener espectros, pero la elucidación completa de la estructura podría ser difícil. Como los compuestos cristalizan bien, es bastante fácil obtener una estructura de rayos X.

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Bajo número de carbono e hidrógeno:

He producido compuestos con una relación C:H:N de 2:3:5. El 1H son dos singletes, el 13C son dos señales. COSY, HSQC, HMBC,... tampoco te dirán mucho y es mucho más fácil usar los cristales bonitos y obtener una estructura de esa manera que intentar algunos experimentos de RMN correlacionados incluyendo el nitrógeno.

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Orientación 3-D/estereoquímica:

Imagina este compuesto que es bastante similar a algo que producimos:

Dado que tienes dos centros cuaternarios aquí, es realmente difícil decir la configuración de esos centros en relación con el otro utilizando la RMN. No hay acoplamiento para determinar la estereoquímica y un experimento de NOE no es muy concluyente aquí. Con los rayos X no hay problema para averiguarlo.

En realidad, estos problemas son los que más utilizamos los rayos X.

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Configuración absoluta:

Teóricamente también es posible determinar la configuración absoluta con la difracción de rayos X de un solo cristal, mientras que es extremadamente difícil de hacer, si no imposible, con la RMN.

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Resumen:

La difracción de rayos X de un solo cristal le da la configuración de su molécula, incluyendo la configuración relativa de los estereocentros y posiblemente incluso la configuración absoluta, de inmediato. Si sólo te interesa la configuración (y no el comportamiento en solución), los rayos X son definitivamente superiores a la RMN, ya que básicamente no hay dudas sobre el aspecto de tu molécula.

Por otro lado, se necesitan cristales y es mucho más complicado de realizar que la RMN, por lo que éste sigue siendo el método número 1 para los químicos sintéticos.

Answer 2

Viniendo de la química de los productos naturales, por supuesto la elucidación de la estructura por RMN es el método más utilizado, especialmente en el aislamiento. La RMN sólo requiere un poco de sustancia disuelta en cualquier disolvente deuterado que tenga en su estantería y se prepara rápidamente. El único inconveniente es que, para cantidades muy pequeñas de muestra, habrá que bloquear la RMN más potente que tenga el instituto durante mucho tiempo para registrar todos los experimentos necesarios. Por otro lado, las estructuras de rayos X requieren cristales, y los que aíslan productos naturales no quieren probar y equivocarse para siempre esperando encontrarlos.

La mayor desventaja de la RMN es que no hay una forma directa de determinar la estereoquímica absoluta y sólo un número limitado de métodos para determinar la estereoquímica relativa. A menudo se realizan experimentos con ésteres de Mosher, pero consumen una cantidad no despreciable de sustancia que, de otro modo, podría utilizarse para pruebas de bioactividad, etc. Si los productos naturales contienen cadenas laterales de hidratos de carbono, averiguar que uno será inmensamente difícil sólo por RMN.

En la vertiente sintética (total) de la química de los productos naturales, cada intermedio se somete, por supuesto, a un análisis estructural por RMN. Esto está bien porque la estereoquímica normalmente sólo se construye en unos pocos pasos con un resultado estereoquímico conocido y una actividad óptica a menudo se toma como un indicador suficientemente bueno de que la quiralidad resultó como se esperaba. La mayoría de las reacciones no tocarán los centros quirales distales y, si lo hacen, se llegará a una mezcla de diastereómeros que puede detectarse fácilmente por RMN. Así que, al tomar esta ruta, también se puede confirmar hasta cierto punto la estructura del producto natural sintetizado.

Sin embargo, la RMN es a menudo ambigua y a veces propensa a errores. En mi anterior grupo y en toda la literatura he sido testigo a menudo de correcciones de la estructura tras la síntesis total. Puede que el análisis original de RMN del producto natural diera un diastereómero equivocado, puede que el enantiómero fuera incorrecto y a veces ni siquiera la conectividad era la propuesta. Por lo tanto, siempre hay que tomar las estructuras propuestas con un grano de sal hasta que se demuestre la estructura.

Lo único capaz de demostrar definitivamente una estructura es una estructura cristalina de rayos X. Se obtienen las posiciones de los átomos y se puede deducir la conectividad. No hay margen de error si se realiza correctamente. En particular, se obtiene la estereoquímica absoluta y relativa de todo estereocentros. La única duda que queda es si un determinado átomo es de carbono, nitrógeno u oxígeno, pero incluso eso se puede afinar bastante. Por último, si se dispone de cristales suficientemente buenos para recoger la dispersión en ángulos muy grandes, se puede incluso localizar las posiciones de los átomos de hidrógeno.

Normalmente, toda la elucidación de la estructura es tentativa hasta que se haya obtenido una estructura cristalina. Esto es válido tanto para el aislamiento y síntesis.