¿Por qué la posición 2 del piridina es más rica en electrones que la posición 4?

Question

Estoy preguntándome sobre la estructura electrónica de la piridina.

Si observamos la sustitución nucleofílica, que favorece a los centros pobres en electrones, para la piridina 2-cloro y 4-cloro, vemos que la sustitución en la posición 4 es aproximadamente 5 veces más rápida (Etanol, 20°C, tomado de The Chemistry of Heterocycles, página 277)

Esta pregunta y respuesta de SE explican por qué podría ser el caso y la explicación es que el par solitario del nitrógeno está repeliendo al nucleófilo. Esto podría ser cierto hasta cierto punto, pero dudo que tenga mucho efecto desde el punto de vista de la geometría del ataque. Además, si observamos la distribución electrónica en el sistema pi, obtenemos esta imagen (también tomada de The Chemistry of Heterocycles, página 271)

Así que la posición 4 parece ser más pobre en electrones que la posición 2. Por lo general, explicamos los centrose pobres y ricos en electrones en heterociclos utilizando formas mesoméricas:

Y el comentario habitual es que la posición 2 está más cerca del nitrógeno, por lo que el efecto de retirada de electrones es más fuerte que en la posición 4 y debería ser más pobre en electrones, lo cual no es el caso.

También realicé algunos cálculos de DFT usando sustituyentes 2- y 4-piridilo y en ese caso 4-piridilo es más fuerte en la retirada de electrones que 2-piridilo.

¿Existe una explicación comprensible de por qué la posición 4 es más pobre en electrones a pesar de estar más lejos del nitrógeno?

Answer 1

Cuando se trata de un anillo aromático, las estructuras de enlace covalente en pares carecen de muchas características clave. Es necesario considerar todo el anillo conjugado como una unidad y tener en cuenta la simetría.

Considera casi un anillo de benceno. Podemos describir sus orbitales $\pi$ como combinaciones lineales de los orbitales atómicos $p$ fuera del plano en los átomos de carbono. Deja que $p_k$ represente la función de onda de un átomo de este tipo, con el lóbulo positivo en un lado especificado del plano del anillo. El mismo orbital pero con el lóbulo positivo en el lado "incorrecto" del plano del anillo se representa como $-p_k$. El subíndice $k$ corresponde al número atómico $k$ según lo determinado en el esquema estándar de la IUPAC.

Luego describimos el orbital $\pi$ canónico ocupado como las combinaciones lineales familiares:

$\psi_1=(1/\sqrt{6})\times (p_1+p_2+p_3+p_4+p_5+p_6)$

$\psi_2=(1/\sqrt{12})\times (2p_1-p_2-p_3+2p_4-p_5-p_6)$

$\psi_3=(1/2)\times(p_2+p_3-p_5-p_6)$

Ahora supongamos que el átomo $1$ se cambia de carbono a nitrógeno para formar la piridina. Ahora ese átomo, al ser más electronegativo, actúa como un sumidero de electrones en los orbitales ocupados que tienen interacción con ese átomo, lo que significa que $\psi_1$ y $\psi_2$ son vulnerables a la extracción de electrones $\pi$, pero $\psi_3$, que tiene un nodo en el átomo $1$, está "protegido" por su simetría. Luego las posiciones $2$ y $3, con parte de su densidad de electrones $\pi$ en el orbital protegido $\psi_3$, son menos susceptibles que el átomo 4 cuyos electrones $\pi$ están todos en los orbitales vulnerables $\psi_1$ y $\psi_2.

Ahora, yendo un poco más allá de la pregunta, supongamos que oxidamos la piridina con N, como con un ácido peróxido. En el óxido de piridina N el oxígeno actúa como donante $\pi$ para que el nitrógeno (o más precisamente, el grupo funcional N-óxido) sea ahora efectivamente una fuente de electrones en lugar de un sumidero. Los orbitales "vulnerables" están ahora electrones enriquecidos y esta característica se transfiere más fuertemente, por conjugación y simetría como se argumentó anteriormente, a la posición 4. Luego, la sustitución electrofílica, mejorada (¿o habilitada?) por la N-oxidación, es más fuerte en la posición 4. Por lo tanto, el producto de sustitución electrofílica primaria, después de reducir posteriormente el N-óxido, es la piridina 4-sustituida. Lo cual es lo que vemos empíricamente con una amplia variedad de sustituciones electrofílicas del óxido de piridina.