El mecanismo aceptado es mucho más probable que su mecanismo alternativo propuesto por varias razones.
En primer lugar, consideremos una reacción de esterificación empleando un alcohol secundario quiral como el butan-2-ol. La protonación del oxígeno alcohólico no presenta dificultades y ocurrirá en equilibrio. Para generar el éster correspondiente a partir del ácido conjugado del butan-2-ol, necesitaríamos algún mecanismo de ataque nucleofílico: el ácido atacaría según $\mathrm{S_N1}$ o $\mathrm{S_N2}$. Si asumimos un mecanismo similar a $\mathrm{S_N2}$, el átomo de carbono asimétrico se invertiría. Si asumimos un mecanismo $\mathrm{S_N1}$, racemizaría. Sin embargo, la evidencia experimental muestra que el átomo de carbono alcohólico conserva estrictamente su estereoquímica — y este principio se utiliza en muchas síntesis totales en las que los alcoholes asimétricos se generan primero esterequímicamente y luego se transforman en ésteres de la misma estereoquímica. Para darte solo un ejemplo de muchos, considera la síntesis total de aeteramida realizada por Gerstmann y Kalesse.[1]
![Ejemplo de esterificación de un butanol quiral]()
Esquema 1: Ejemplo de esterificación de (R)-butan-2-ol
![Esterificación estereoselectiva realizada por Gerstmann y Kalesse]()
Esquema 2: Esterificación realizada durante la síntesis de aeteramida por Gerstmann y Kalesse.[1]
En segundo lugar, y directamente relacionado con el esquema referenciado anteriormente, existen muchos métodos alternativos de esterificación en la literatura. En principio, todos funcionan reemplazando la partícula ácida ($\ce{H+}$) de una esterificación de Fischer con un compuesto menos reactivo y/o más específico. Prácticamente todos los métodos — Steglich o Yamaguchi para nombrar solo dos — trabajan añadiendo un compuesto que se sabe que interactúa con el ácido carboxílico y no tanto con los alcoholes. Sin embargo, esto es solo una indicación débil ya que diferentes métodos podrían seguir diferentes mecanismos — aunque la cantidad de evidencia parece abrumadora.
En tercer lugar y finalmente, la hidrólisis ácida de ésteres — la reacción inversa de la esterificación de Fischer — ha sido estudiada con agua marcada con $\ce{^18 O}$. Polanyi y Szabo pudieron demostrar que durante la hidrólisis el átomo de oxígeno pesado permanece unido al fragmento ácido y no al alcohol.[2] Esto ofrece evidencia intrigante sobre el mecanismo de los ataques nucleofílicos en un grupo carbonilo. Pensaba que también se había realizado un experimento de marcado isotópico correspondiente para la esterificación de Fischer. Desafortunadamente, no pude encontrar una referencia. Sin embargo, ten en cuenta que el uso de oxígeno marcado isotópicamente en el ácido o el alcohol, por medio de un análisis cuidadoso del producto, descartaría o confirmaría un camino mecanístico.
![Mecanismo de hidrólisis de ésteres como confirmado por Polanyi y Szabo usando marcado isotópico.]()
Esquema 3: Mecanismo de hidrólisis como confirmado por Polanyi y Szabo usando agua marcada con $\ce{^18O}$.[2]
Referencias:
[1]: L. Gerstmann, M. Kalesse, Chem. Eur. J. 2016, 22, 11210–11212. DOI: 10.1002/chem.201602682.
[2]: M. Polanyi, A. L. Szabo, Trans. Faraday Soc. 1934, 30, 508–12. DOI: 10.1039/tf9343000508.
