Regioselectividad en la formación de ingredientes farmacéuticos activos

Question

En el heterociclo de síntesis a continuación (tomado de Proceso Orgánico de Investigación Y Desarrollo, 2006, 10, 398) un 5,6 fundida heterociclo está formado por el tratamiento de la 2-amino-4-trifluorometil pirimidina con el dietil acetal de bromoacetaldehyde, con el citado documento reclamando para obtener un 25:1 selectividad para 5 (cantidades mínimas de 5a también se produjeron capaz de ser fácilmente eliminado).

Ref: Proceso Orgánico De Investigación Y Desarrollo, 2006, 10, 398

Hay (como siempre con heterociclo síntesis) un par de diferentes mecanismos que se pueden extraer, sin embargo, no importa que el camino de ronda que uno dibuja el mecanismo, el producto principal siempre es el que surge de lo que parece ser la menos favorecida intermedios.

Por menos favorecidas intermedios, lo que yo digo es que para llegar al producto principal, necesariamente, un catión termina más cerca de la electrónica de la retirada de grupo trifluorometilo de lo que lo haría si el producto era menor de formado.

Dado que todos los pasos son esencialmente reversible, es la distribución de los productos derivados de un terreno puramente estado termodinámico de preferencia de 5 sobre 5 bis, o es que hay un mecanismo que estoy completamente descuidar (lo siento por la falta de imágenes, yo no soy capaz de ChemDraw ahora).

Answer 1

Propongo la ruta en el siguiente esquema. Yo no veo ninguna desfavorable intermedios. En resumen, el primer paso sería la formación de una base de Schiff con el extracyclic grupo amino y el aldehído. Esta en una de las muchas orientaciones, como se muestra a continuación: coloca el bromuro muy bien por lo que uno de los pirimidina nitrógenos puede atacar nucleophilicly. Sobre el desplazamiento, un intermedio de nitrógeno centrado en el catión se genera; la pérdida de un protón y la conmutación de electrones regenera aromaticidad y le da al producto deseado.

Esquema 1: esquema de reacción Propuesto. El ataque de nitrógeno $\mathrm{sp^2}$ orbital en el paso 2 se dibuja de forma explícita.

Podemos dibujar las estructuras de la base de Schiff intermedio que permitiría a cualquiera de la pirimidina nitrógenos para atacar. Sin embargo, la parte superior de una de las experiencias más fuertes de $-I$ efecto por los vecinos, $\ce{CF3}$ grupo por lo que su densidad de electrones y nucleophilicity debe ser reducida. La para-el nitrógeno no experimentar este efecto inductivo, ya que en gran medida se debilita con la distancia mayor.

La orto-nitrógeno del par solitario es, de hecho, afectado desde inductivo efectos afectan tanto a σ y π bonos mientras mesoméricas efectos afectan principalmente a π los electrones sólo.