Recomendaciones para riesgos no proporcionales

Question

Este es un problema que me ha atormentado durante mucho tiempo y no he encontrado buenas respuestas en los libros de texto, Google o Stack Exchange.

Dispongo de un conjunto de datos de más de 100.000 pacientes para los que se comparan cuatro tratamientos. La pregunta de investigación es si la supervivencia es diferente entre estos tratamientos después de ajustar por un grupo de variables clínicas/demográficas. A continuación se muestra la curva KM sin ajustar.

Todos los métodos que utilicé indicaban la existencia de riesgos no proporcionales (por ejemplo, curvas de supervivencia log-log sin ajustar, así como interacciones con el tiempo y la correlación de los residuos de Schoenfield y el tiempo de supervivencia clasificado, que se basaban en modelos ajustados de Cox PH). A continuación se muestra la curva de supervivencia log-log. Como puede verse, la forma de no proporcionalidad es un desastre. Aunque ninguna de las comparaciones de dos grupos sería demasiado difícil de manejar de forma aislada, el hecho de que tengo seis comparaciones es realmente me desconcierta. Mi conjetura es que no voy a ser capaz de manejar todo en un modelo.

Busco recomendaciones sobre qué hacer con estos datos. Modelizar estos efectos utilizando un modelo de Cox ampliado es probablemente imposible dado el número de comparaciones y las diferentes formas de no proporcionalidad. Dado que están interesados en las diferencias de tratamiento, un modelo estratificado global no es una opción porque no me permitirá estimar estas diferencias.

Así que, siéntase libre de destrozarme, pero estaba pensando en estimar inicialmente un modelo estratificado para obtener los efectos de las otras covariables (probando el supuesto de no interacción, por supuesto), y luego volver a estimar modelos de Cox multivariables separados para cada comparación de dos grupos (por lo tanto, 6 modelos en total). De esta forma, puedo abordar la forma de no proporcionalidad para cada comparación de dos grupos y obtener una estimación de HR menos errónea. Entiendo que los errores estándar estarían sesgados, pero dado el tamaño de la muestra, es probable que todo sea "estadísticamente" significativo.

Answer 1

Usted ciertamente no tiene marginal riesgos proporcionales. Eso no significa que no tenga condicional ¡riesgos proporcionales!

Para explicarlo con más detalle, consideremos la siguiente situación: supongamos que tenemos el grupo 1, que es muy homogéneo y tiene un peligro constante = 1. Ahora, en el grupo 2, tenemos una población heterogénea; el 50% tiene un riesgo menor que el grupo 1 (hazard = 0,5) y el resto tiene un riesgo mayor que el grupo 1 (hazard = 3). Evidentemente, si supiéramos si todos los del grupo 2 son sujetos de mayor o menor riesgo, todos tendrían riesgos proporcionales. Se trata de los riesgos condicionales.

Pero supongamos que no sabemos (o ignoramos) si alguien del grupo 2 tiene un riesgo alto o bajo. Entonces la distribución marginal para ellos es la de un modelo de mezcla: 50% de posibilidades de que tengan un riesgo = 0,5, 50% de que tengan un riesgo = 3. A continuación, proporciono algo de código R junto con un gráfico de los dos riesgos.

# Function for computing the hazards from 
# a 50/50 heterogenious population
mix_hazard <- function(x, hzd1 = 0.5, hzd2 = 3){
  x_dens <- 0.5 * dexp(x, hzd1) + 0.5 * dexp(x, hzd2)
  x_s    <- 1 - ( 0.5 * pexp(x, hzd1) + 0.5 * pexp(x, hzd2)) 
  hzd    <- x_dens/x_s
  return(hzd)
}

x <- 0:100/20
plot(x, mix_hazard(x), 
     type = 'l',
     col = 'purple', ylim = c(0, 2), 
     xlab = 'Time', 
     ylab = 'Hazard', 
     lwd = 2)
lines(x, rep(1, length(x)), col = 'red', lwd = 2)

legend('topright', 
       legend = c('Homogeneous',
                  'Heterogeneous'), 
       lwd = 2,
       col = c('red', 'purple'))

¡Vemos claramente riesgos marginales no proporcionales! Pero nótese que si supiéramos si los sujetos del grupo 2 son de alto riesgo o de bajo riesgo, nosotros sería tienen riesgos proporcionales.

¿Cómo te afecta esto? Bueno, has mencionado que tienes muchas otras covariables sobre estos sujetos. Es muy posible que cuando ignoramos estas covariables, los riesgos no sean proporcionales, pero después de ajustarlos, se pueden capturar las causas de la heterogeneidad en los diferentes grupos, y solucionar el problema de los riesgos no proporcionales.

Answer 2

Fantástica pregunta fantásticas respuestas. Añadiré que deberías considerar un modelo con supuestos muy diferentes, como el modelo de supervivencia lognormal. Utilice la función inversa normal para el eje y en lugar de log-log. Sigue siendo necesario ajustar las covariables. Por lo tanto, también hay que tener en cuenta la normalidad de los residuos estratificados por tratamiento. Esto está cubierto en un estudio de caso cerca del final de mis notas del curso en https://hbiostat.org/rmsc