Mecanismo de homologación de aldehído a alquino: reacción de Ohira–Bestmann

Question

Esta reacción fue parte de un esquema orgánico que estaba haciendo, y me preguntaba cuál sería el mecanismo de la reacción.

Intenté primero formar un carbeno dejando que $\ce{N2}$ saliera del diazocarbonilo. Luego, hice una rearrangement de Wolff, atacé al ceteno con agua, decarboxilé el COOH, y luego hice una reacción de Wittig con el éster de fosfonato. Sin embargo, terminé con un alqueno y no con el alquino.

También intenté hacer primero la reacción de Wittig, pero no supe qué hacer después (ya que ya no se puede formar el carbeno).

Cualquier ayuda con el mecanismo de esta reacción sería apreciada.

Answer 1

Esta reacción es la modificación de la homologación de Seyferth–Gilbert de Ohira–Bestmann1,2.3,4

En la homologación original de Seyferth–Gilbert, se utiliza un fosfonato de diazometano para convertir compuestos carbonílicos en alquinos con un carbono extra en presencia de t-butoxido de potasio. Utilicé acetofenona como reactivo aquí solo para simplificar las cosas, pero el mismo mecanismo se aplica a su sustrato.

En el último paso, el diazoalqueno puede considerarse equivalente a un carbeno. Puede perder nitrógeno para formar un carbeno, que experimenta un desplazamiento alquílico 1,2 para generar el alquino. Lo he dibujado como si fuera concertado, pero no estoy completamente seguro de si realmente es concertado (hasta donde sé, todavía hay cierto grado de controversia sobre la rearrangiación de Wolff, pero si estoy equivocado, siéntase en libertad de corregirme).

Este procedimiento presenta algunos problemas debido a las condiciones fuertemente básicas. Por ejemplo, en su sustrato, la presencia de t-butoxido puede llevar fácilmente a la racemización α al grupo carbonilo. Las condiciones de Ohira–Bestmann son mucho más suaves y generalmente no conducen a la racemización.

Como mencionó Waylander en un comentario, es necesario especificar el solvente, pero en general la versión de Ohira–Bestmann se lleva a cabo con carbonato de potasio en metanol. La combinación de carbonato y alcohol genera pequeñas cantidades de alcoxido, que luego ataca al grupo carbonilo en el diazofosfonato para producir la misma especie reactiva:

Sin embargo, busqué su compuesto en Reaxys y parece que los autores utilizaron carbonato de cesio en _t5 Me siento muy reacio a sugerir que el t-butoxido ataque un grupo carbonilo como nucleófilo, por lo que me arriesgaría a proponer un mecanismo alternativo. El ceteno generado probablemente pueda ser interceptado por el t-butanol para generar acetato de t-butilo. No tengo evidencia para esto, sin embargo._

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En general, tuviste muchas buenas ideas (química tipo Wittig y una rearrangiación de Wolff) y estabas principalmente en la dirección correcta. El ingrediente que faltaba probablemente era el solvente, que es crucial para la generación del carbanión reactivo.

Referencias

1. Ohira, S. Methanolysis of Dimethyl (1-Diazo-2-oxopropyl) Phosphonate: Generation of Dimethyl (Diazomethyl) Phosphonate and Reaction with Carbonyl Compounds. Synth. Commun. 1989, 19 (3–4), 561–564. DOI: 10.1080/00397918908050700.

2. Müller, S.; Liepold, B.; Roth, G. J.; Bestmann, H. J. An Improved One-pot Procedure for the Synthesis of Alkynes from Aldehydes. Synlett 1996, No. 6, 521–522. DOI: 10.1055/s-1996-5474.

3. Gilbert, J. C.; Weerasooriya, U. Elaboration of Aldehydes and Ketones to Alkynes: Improved Methodology. J. Org. Chem. 1979, 44 (26), 4997–4998. DOI: 10.1021/jo00394a063.

4. Kürti, L.; Czakó, B. Strategic Applications of Named Reactions in Organic Synthesis; Elsevier: Amsterdam, 2005; pp 402–403.

5. Brenneman, J. B.; Martin, S. F. Application of Intramolecular Enyne Metathesis to the Synthesis of Aza[4.2.1]bicyclics:  Enantiospecific Total Synthesis of (+)-Anatoxin-a. Org. Lett. 2004, 6 (8), 1329–1331. DOI: 10.1021/ol049631e.

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