La clave de esta síntesis debe ser - en mi opinión - cómo generar los dos hidroxi funciones con anti estereoselectividad a partir de al menos uno de reactivos aquirales. La mayoría del tiempo se trataría de la construcción de la quiralidad de novo uso de auxiliares quirales, catalizadores o reactivos como estos métodos son a menudo más costo-eficiente que la adquisición de un determinado reactivo quiral - la obvia excepción de si un compuesto existe en la naturaleza quiral de la piscina que se puede utilizar fácilmente (que en realidad no es el caso aquí). Después de haber identificado a nuestro problema más importante, que se puede convertir a los demás:
- necesitamos generar un delta-lactona
- necesitamos formar un $\ce{C-C}$ bond, preferiblemente en un quirales manera, a un $\ce{C6}$ cuerpo (el bit del producto final que es la que falta en el reactivo).
![General retrosynthesis of the target lactone]()
Esquema 1: General retrosynthesis idea.
En mi opinión, el delta-lactona es un no-problema. Si usted tiene un abrir éster de cadena tales como 3, usted probablemente puede formar los seis miembros del lactona simplemente por $\ce{K2CO3}$-mediada por la transesterificación. Prácticamente toda la literatura de los métodos para la síntesis de ésteres también debe predominantemente a dar el delta-lactona especialmente desde la desfavorable ζ-lactona es la alternativa. (En el caso improbable de que está formado, que puede ser fácilmente transesterificated, como se señaló.) Yo pondría este último paso.
![transesterification]()
Esquema 2: Transesterificación paso.
Ahora tenemos 3, un anti-configurado 1,3-diol. Cuando veo esto, mi mente salta de inmediato a la Evans-Tishchenko asimétrica de reducción. Por lo tanto, se puede llegar a él desde cualquiera de las dos posibles β-hydroxyketones 4 o 5. Para que esto funcione mejor, me gustaría que el grupo carboxi ser enmascarado como un protegido de alcohol aquí, cf. 6.
![Evans-Tishchenko step]()
Esquema 3: Evans-Tishchenko paso. $\ce{X}$ $\ce{H}$ para el recién formado grupo hidroxi y $\ce{CH3CH2CO-{}}$ para la inducción de uno.
Ambos de estos β-hydroxyketones podría ser generado a partir de reacciones aldólicas; sin embargo, sólo cetona 4 sugiere que se puede llegar fácilmente desde el deseado de reactivo 2. Si quisiéramos sintetizar 5, necesitaríamos un átomo de carbono adicional en 2 que sería necesario introducir en una reacción adicionales. Sin embargo, la ruta para 4 sólo requiere de la oxidación selectiva a la aldehído - mi favorito personal es de Dess-Martin–oxidación, pero probablemente, usted debe comprobar todos los otros que sugieren ellos mismos (Swern y familiares, el TEMPO, la Ley-Griffith, etc.) como uno podría ser superior sobre los demás debido a su laboratorio a los espíritus que le gustaba.
Finalmente, esto también nos dice que la adición aldólica para generar 4 de 7 y 8 debe proceder en una forma estereoselectiva de dar a la (S)-producto configurado predominantemente. De nuevo, muchos métodos son conocidos y me gustaría sugerir un Paterson reacción aldólica. El análisis de la literatura relevante (por desgracia, no he encontrado un sitio web, por lo que una cita es) revela que $\ce{(-){-}Ipc2BOTf}$ y Hünig base debe dar a la (S) producto preferentemente.[1]
![Aldol addition step]()
Esquema 4: Final aldólicas de desconexión.
Esto nos lleva a las siguientes adelante síntesis:
$$\ce{\mathbf{2} ->[DMP] \mathbf{7} ->[(-){-}Ipc2BOTf][ (iPr)2NEt, \mathbf{8}] \mathbf{4} ->[SmI2, EtCHO] \mathbf{6} ->[1) TBSOTf; 2) PPTS][3) DMP; 4) {Pinnick}] \mathbf{3} (R $=$ H) ->[DCC, DMAP][K2CO3] \mathbf{1}}$$
Referencia:
[1]: A. S. Franklin, I. Paterson, Contemp. Org. Sintetizador. 1994, 1, 317-338. DOI: 10.1039/CO9940100317.
