¿Por qué el isoindol es inestable?

Question

Según este documento El isoindol es inestable porque el carbono 1 del tautómero de la isoindolidina es muy deficiente en electrones. Me imaginé que la deficiencia de electrones de este carbono debía deberse a que está unido a un carbono aromático y doblemente unido a un nitrógeno, átomos ambos que retiran electrones.

Según esta lógica, yo esperaría que otros carbonos en esta situación (C(aril)-C=N) fueran también muy deficientes en electrones. Sin embargo, las bases de Schiff aromáticas parecen bastante comunes, por ejemplo sale . ¿Qué me falta?

Answer 1

Kopecký et.al. Efectivamente, la palabra es inestable, pero no en el sentido de sus definiciones recomendadas, que se establecieron posteriormente.

Aunque el compuesto madre, el isoindol (I), se ha resistido al aislamiento, se ha demostrado la existencia de esta especie inestable mediante trampas con dienófilos (i).

El problema aquí es que la estabilidad siempre requiere un punto de referencia que no aparece en la cita anterior.
Supongo que los autores utilizan inestable (o inestabilidad) como una forma de decir que el compuesto no puede ser aislado. A continuación, justifican por qué este compuesto se comporta así, describiendo lo que yo diría que es su reactividad. Aunque su argumento es sólido y creo que correcto, la elección de su redacción es un poco ambigua (en términos actuales).
Es evidente que hay que distinguir la reactividad de un compuesto (hacia una determinada reacción) de su estabilidad dentro de un conjunto común de parámetros. Por tanto, las siguientes afirmaciones son correctas, pero ninguna de ellas justifica la otra.

1. 2 H -El isoindol es un producto menos estable $\ce{C8NH7}$ isómero que 1 H -indole.
2. 2 H -El isoindol es más reactivo hacia los dienófilos que el 1 H -indole.

Mientras que declaración uno es bastante fácil de demostrar computacionalmente, pero es mucho más difícil de explicar o analizar. Unos cálculos rápidos en el nivel de teoría DF-M06L/def2-TZVPP dan la siguiente energía de reacción hipotética: $$\begin{align} \ce{1$ H $-indole &-> 2$ H $-isoindole} & \Delta_\mathrm{r}G^\circ &= +38.6~\pu{kJ mol^-1} \end{align}$$

Por desgracia, Kopecký et.al. no ofrecen ninguna explicación al respecto, ya que se centran más o menos en explicar por qué es "inestable", con lo que muy probablemente quieren decir muy reactivo o no aislable . Se preocupan por las vías de reacción que se alejan de esta especie y encuentran que 1 H -el isodo juega un papel importante (probablemente el más importante) en esto.

La [...] deficiencia de electrones para la posición 1 de la isoindolenina [...] nos lleva a concluir que la especie reactiva responsable de la inestabilidad de esta serie de compuestos es probablemente la isoindolenina [...].
(Obsérvese que la numeración difiere de la denominación de la IUPAC y que la posición referida como 1 es en realidad la 3).

Creo que este análisis es acertado y está a la altura de los estándares modernos de la metodología computacional. El 1 H -El tautómero abre una gran variedad de vías de descomposición y reacción, y es fácilmente accesible a temperatura ambiente (DF-M06L/def2-TZVPP): $$\begin{align} \ce{2$ H $-isoindole &-> 1$ H $-isoindole} & \Delta_\mathrm{r}G^\circ &= +3.4~\pu{kJ mol^-1} \end{align}$$

La razón de esto es -y este es el punto en el que Joule y Mills se equivocan completamente- la retención (no la creación) del sistema aromático en la fracción de benceno. El comportamiento químico (reactividad hacia las cicloadiciones) no está determinado por la falta de un anillo bencénico "completo". Pero eso es que nos deslizamos hacia la afirmación 2, para la que aún no estamos preparados.
Diseccionemos primero la última afirmación del mismo libro (p.447), que es igualmente errónea:

Isoindol, benzo[ c El tiofeno y el isobenzofurano son mucho menos estables que sus isómeros, el indol y el benzo[ b ]tiofeno y benzo[ b ]furan.

Aunque no ofrecen ningún esfuerzo apreciable para demostrar esta afirmación, probablemente estén en lo cierto. Al menos los cálculos para el $\ce{C8NH7}$ sistema lo confirman. Incluso utilizan la definición correcta (o recomendada) de estable en este caso.

Esto se asocia sin duda a su menor aromaticidad, que puede apreciarse cualitativamente al observar que en estos [ c El anillo de seis miembros no es una unidad bencenoide completa.

Una vez más, no ofrecen ninguna prueba de ello, salvo un argumento de mano basado en una única estructura de Lewis. Si incluimos la resonancia en la mezcla, entonces tenemos un argumento al menos tan razonable como éste para refutarlo.

Si echamos un vistazo a los orbitales moleculares de los compuestos, veremos que hay algo más que una simple descripción de la resonancia. He sacado dos orbitales moleculares característicos por ejemplo, pero el conjunto completo se puede encontrar aquí . En el lado izquierdo (arriba) tenemos 1 H -indole y en el lado derecho (abajo) tenemos 2 H -isoindol. Aparte de un ligero desplazamiento de la densidad de electrones debido a la simetría relajada del indol, los orbitales son prácticamente los mismos.

Cuando tomamos el 1 H -isoinol en la mezcla, vemos que el sistema aromático del anillo de benceno se conserva por completo.

La aromaticidad todavía no es un concepto totalmente comprendido y, por lo tanto, no existe realmente un concepto riguroso que pueda aplicarse (véanse las definiciones más abajo). Probablemente se debatirá al respecto durante las próximas décadas. (Esperemos que mi recompensa dé sus frutos y podamos saber más). en esta pregunta .)
Como resultado, no tenemos realmente la capacidad de juzgar si 2 H -El isoindol tiene una aromaticidad menor que el 1 H -indole. Y según el artículo de Kopecký, con los métodos disponibles en este momento, esto no puede respaldarse con resultados teóricos.

Aunque esperaba encontrar alguna prueba experimental de la existencia del isoindol debido al progreso general en los últimos cincuenta años, aún no he podido encontrar una sola fuente.

Me saltaré el resto de la cita porque los hechos expuestos son ciertamente exactos, sólo el razonamiento con el anillo de benceno "incompleto" es falso.

Veamos declaración dos por un tiempo.
La reactividad del 2 H -isoindol hacia los dienófilos se explica muy fácilmente mirando el HOMO del compuesto; para comparar el HOMO del butadieno a la derecha (abajo).

El razonamiento más sencillo es que el HOMO tiene la simetría adecuada para una reacción Diels-Alder, que además conserva el carácter aromático de la fracción de benceno.
Ahora un vistazo al HOMO (izquierda/arriba) de 1 H -indol nos dirá que el único ataque viable puede llevarse a cabo en las posiciones 4,7, dejando una moiety aromática mucho más pequeña, es decir, pirrol, que isoindol. La única manera de que se produzca una reacción de Diels-Alder de demanda inversa de electrones sería también en la fracción de benceno, como muestra el LUMO (derecha/abajo).

Por ello, una molécula reacciona fácilmente, mientras que otra tiene que ser forzada (con mucha fuerza) o reacciona como dienófilo a través del "doble enlace del sistema pirrol".

Después de toda esa información la pregunta sigue siendo, o más bien la pregunta se ha convertido en

"¿Por qué el isoindol es menos estable que el indol?"

Como he dicho antes, esto no es fácil de interpretar. En general, levantar las restricciones de simetría da como resultado una configuración más estable, ya que menos condiciones de contorno equivalen a más flexibilidad y eso suele dar una energía más baja.
Un aspecto es sin duda también que el par solitario del nitrógeno estará mejor deslocalizado en el indol ya que hay más átomos de carbono en proximidad. Esto es realmente algo visible en los orbitales moleculares.
Aparte de eso, ninguna de las dos geometrías difiere mucho del benceno idealizado ( $\mathbf{d}(\ce{C-C})=138.7~\pu{pm}$ ) o el pirrol ( $\mathbf{d}(\ce{C-N})=136.7~\pu{pm}$ , $\mathbf{d}(\ce{C-C'})=137.1~\pu{pm}$ , $\mathbf{d}(\ce{C'-C'})=141.4~\pu{pm}$ , imagen ), por lo que es probable que una energía de distorsión significativa no sea un factor que contribuya en gran medida.

Aparte de eso, no lo sé. Tampoco puedo explicar, por qué el otro aromático $\ce{C8NH7}$ son aún menos estables que el isoindol. Eso requeriría probablemente cálculos y análisis más extensos. \begin {array}{lr} \hline \text {Isomer}& \Delta E_ \mathrm {el}/ \pu {kJ mol^-1} & \Delta G/ \pu {kJ mol^-1} \\\hline \text {1 $H$ -indole} & 0.0 & 0.0 \\ \text {2 $H$ -isoindole} & 37,3 & 38,6 \\ \text {indolizine} & 52.0 & 50.6 \\ \text {1 $H$ -ciclopenta[ $b$ ]piridina} & 83,4 & 82,4 \\ \text {2 $H$ -ciclopenta[ $c$ ]piridina} & 79,7 & 79,1 \\\hline \end {array}

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Según esta lógica, yo esperaría otros carbones en esta situación, $\ce{C_{ar}-\color{\red}{C}=N}$ También son muy deficientes en electrones. Sin embargo, las bases de Schiff aromáticas parecen ser bastante comunes, por ejemplo, la sal. ¿Qué me falta?

Es cierto que los átomos de carbono en cuestión serán muy deficientes en electrones, y probablemente serán un buen punto de unión para los nucleófilos. En el ligando de venta los nitrógenos están probablemente estabilizados por enlaces de hidrógeno intramoleculares, y mientras que en los complejos el factor de entropía debería hacerlos también muy estables.

Por otra parte, la fracción de isoindol es también muy, muy común. Basta con pensar en los ligandos y complejos hemo.

Una última reflexión: El ácido carbónico se descompone rápidamente en el agua, sin embargo, rara vez se cuestiona que la propia molécula es estable en determinadas condiciones.

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Mi definición personal preferida para estable : Una determinada disposición de los átomos que forma un mínimo local en una hipersuperficie de energía potencial y que, por tanto, podría sondearse teóricamente es estable.

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Definiciones útiles del libro de oro de la IUPAC

inestable
Lo contrario de estable, es decir, la especie química en cuestión tiene una energía molar de Gibbs más alta que algún estándar supuesto. El término no debe utilizarse en lugar de reactivo o transitorio, aunque las especies más reactivas o transitorias suelen ser también más inestables. (Las especies químicas muy inestables tienden a sufrir descomposiciones unimoleculares exotérmicas. Las variaciones en la estructura de las especies químicas relacionadas de este tipo generalmente afectan a la energía de los estados de transición para estas descomposiciones menos de lo que afectan a la estabilidad de las especies químicas en descomposición. Por lo tanto, una baja estabilidad puede ser paralela a una tasa de descomposición unimolecular relativamente alta).

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estable
Aplicado a las especies químicas, el término expresa una propiedad termodinámica, que se mide cuantitativamente mediante energías de Gibbs estándar molares relativas. Una especie química A es más estable que su isómero B si $\Delta_\mathrm{r}G^\circ > 0$ para la reacción (real o hipotética) $$\ce{A -> B},$$ en condiciones estándar. Si para las dos reacciones: \begin {align} \ce {P &-> X + Y} & ( \Delta_\mathrm {r}G_1^ \circ ) \\ \ce {Q &-> X + Z} & ( \Delta_\mathrm {r}G_1^ \circ ) \\ \end {align} $\Delta_\mathrm{r}G_1^\circ > \Delta_\mathrm{r}G_2^\circ$ P es más estable en relación con el producto Y que Q en relación con Z. Por lo tanto, tanto en el uso cualitativo como en el cuantitativo, el término estable se utiliza siempre en referencia a alguna norma explícita o implícitamente asumida. El término no debe utilizarse como sinónimo de no reactivo o "menos reactivo", ya que esto confunde la termodinámica y la cinética. Una especie química relativamente más estable puede ser más reactiva que alguna especie de referencia hacia un socio de reacción determinado.

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aromático

1. En el sentido tradicional, "que tiene una química tipificada por el benceno".
2. Se dice que una entidad molecular cíclicamente conjugada con una estabilidad (debida a la deslocalización ) significativamente mayor que la de una hipotética estructura localizada (por ejemplo, la estructura de Kekulé ) posee carácter aromático. Si la estructura es de mayor energía (menos estable) que dicha estructura clásica hipotética, la entidad molecular es "antiaromática". El método más utilizado para determinar la aromaticidad es la observación de la diatropicidad en la 1 Espectro H NMR.
   Véase también: Regla de Hückel (4n + 2), aromaticidad de Möbius
3. Los términos aromático y antiaromático se han ampliado para describir la estabilización o desestabilización de los estados de transición de las reacciones pericíclicas La estructura hipotética de referencia está aquí menos claramente definida, y el uso del término se basa en la aplicación de la regla de Hückel (4n + 2) y en la consideración de la topología del solapamiento de orbitales en el estado de transición. Las reacciones de las moléculas en el estado básico que implican estados de transición antiaromáticos proceden, si acaso, con mucha menos facilidad que las que implican estados de transición aromáticos.

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aromaticidad
El concepto de estructura espacial y electrónica de los sistemas moleculares cíclicos muestra los efectos de la deslocalización cíclica de los electrones, que les proporciona una mayor estabilidad termodinámica (en relación con los análogos estructurales acíclicos) y la tendencia a conservar el tipo estructural en el curso de las transformaciones químicas. Una evaluación cuantitativa del grado de aromaticidad viene dada por el valor de la energía de resonancia. También puede evaluarse mediante las energías de las reacciones isodésmicas y homodésmicas pertinentes. Junto a los criterios energéticos de aromaticidad, son importantes y complementarios también un criterio estructural (cuanto menor sea la alternancia de longitudes de enlace en los anillos, mayor será la aromaticidad de la molécula) y un criterio magnético (existencia de la corriente diamagnética anular inducida en una molécula cíclica conjugada por un campo magnético externo y manifestada por una exaltación y anisotropía de la susceptibilidad magnética). Aunque se introdujo originalmente para caracterizar las propiedades peculiares de los hidrocarburos cíclicos conjugados y sus iones, el concepto de aromaticidad se ha extendido a sus homoderivados (véase homoaromaticidad), a los compuestos heterocíclicos conjugados (heteroaromaticidad), a los compuestos cíclicos saturados (σ-aromaticidad), así como a los compuestos orgánicos y organometálicos tridimensionales (aromaticidad tridimensional). Una característica común de la estructura electrónica inherente a todas las moléculas aromáticas es la naturaleza estrecha de sus cáscaras de electrones de valencia, es decir, la ocupación doble de los electrones de todas las MOs de enlace con todas las MOs antienlazadas y deslocalizadas no enlazadas sin rellenar. La noción de aromaticidad se aplica también a los estados de transición.

Answer 2

Tal vez ese artículo esté equivocado y, en cambio, el isoindol sea inestable porque no tiene un anillo de benceno completo. Esta cita de Química heterocíclica, de Joule y Mills es relevante (p. 372):

Texto de la imagen: El comportamiento químico del isoindol, el benzo[c]furano y el benzo[c]tiofeno está dominado por su falta de un anillo bencénico 'completo': estos tres heterociclos se someten a procesos de cromo-carga en las posiciones 1- y 3-posiciones con gran facilidad, porque los productos tienen ahora un anillo bencénico regular. A menudo, no se intenta de aislar ejemplos de estos heterociclos, sino que simplemente se generan en presencia del dienófilo con el que se desea que reaccionen. Como resultado de esta fuerte tendencia, pocos de los clásicos procesos electrofílicos y nucleofílicos clásicos han sido muy estudiados.

¿Puede alguien decirme si esto es correcto?

Edición: Más adelante (p.447) el libro afirma explícitamente que esta es la razón por la que el isoindol es inestable:

Texto de la imagen: Isoindole 1 , benzo[c]tiofeno 2 y el isobenzofurano 3 son mucho menos estables que sus isómeros, el indol, y benzo[b]tiofeno y benzo[b]furano. Esto está sin duda relacionado con su menor aromaticidad, que que se puede apreciar cualitativamente al observar que en estos sistemas [c], el anillo de seis miembros no es una unidad benzenoide completa. unidad bencenoide completa. De los tres heterociclos no sustituidos, el benzo[c]tiofeno es el más estable: sobrevive como sólido durante unos días a -30 °C - pero la mayor parte de la química se ha llevado a cabo con derivados sustituidos. La inestabilidad se manifiesta en una fuerte tendencia a añadir reactivos para generar productos que sí tienen un anillo bencénico completo, en particular estos heterociclos son susceptibles a la cicloadición de dienófilos. En este contexto, no es sorprendente que para el isoindol, para el que existe un tautómero alternativo (1H-isoindol, a veces llamado "isoindolenina"), que tiene una unidad bencenoide completa, un porcentaje apreciable porcentaje de esa alternativa existe en el equilibrio. 4 De hecho, algunos isoindoles existen en gran medida como tautómero con un doble enlace C-N - el 1,3,4,7-tetrametilisindol es un ejemplo 5 - pero el 1-fenilisoindol favorece al 2H-tautómero en un 91%. 6 6 Los sustituyentes en el anillo bencenoide también pueden influir en la estabilidad del isoindol como en la posición de equilibrio tautomérico, por ejemplo, el 4,5,6,7-tetrabromoindol es un sólido cristalino estable es un sólido cristalino estable que existe en su totalidad como el tautómero 2H; 7 un sustituto pivaloyl en C-5, aunque alejado del anillo heterocíclico sensible, también puede estabilizar un isoindol. 8 La posición de estos equilibrios tautoméricos puede alterarse cambiando de disolvente: disolventes como el dimetilsulfóxido tienden a favorecer el tautómero N-hidrógeno mientras que los disolventes próticos, como los alcoholes, favorecen el tautómero de la imina.