Ecuaciones diferenciales de farmacocinética; con constantes de absorción y eliminación iguales.

Question

Hay tres preguntas estrechamente relacionadas para el modelo de un solo compartimento aplicado a la dosificación oral en farmacocinética:

1. La evolución temporal de las concentraciones en sangre, $t=0$ a $t=\infty$, dado una y solo una dosis al estómago en $t=0$; y,
2. La evolución temporal del estado de equilibrio de las concentraciones en sangre entre dosis, $t=0$ en el instante en que se toma una dosis y $t=\tau$ en el instante en que se toma la próxima dosis (que entonces establece $t=0$ nuevamente), asumiendo dosis regularmente espaciadas, dado que ha pasado suficiente tiempo para alcanzar ese estado de equilibrio ($t \to \infty$); y,
3. La evolución temporal completa de las concentraciones en sangre, $t=0$ a $t=\infty$, también asumiendo dosis regularmente espaciadas, y también dado que la primera dosis comienza en $t=0$ (cada dosis ocurre en $t=n\tau$, donde el entero $n \ge 0$ y donde $\tau$ es el intervalo de dosis).

En cada uno de los casos anteriores, se asume una única tasa de absorción ($k_a$) para modelar la transferencia desde el estómago (boca/lengua, esófago, estómago y el resto del intestino) al torrente sanguíneo y otra tasa de eliminación única ($k_e$) para modelar la eliminación del torrente sanguíneo. Llamemos $A$ a la cantidad de la dosis que queda en el estómago y espera ser absorbida en la sangre y $E$ a la cantidad que reside en el torrente sanguíneo y espera ser eliminada. (Evitaremos problemas relacionados con el volumen y la concentración sanguínea, la efectividad, etc.)

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La configuración para el caso 1 anterior es simple: \begin{equation} dA = -k_a \cdot A \, dt \\ dE = k_a\cdot A \, dt - k_e \cdot E \, dt \end{equation> y puedo resolver esto cuando $k_a \ne k_e$ y cuando $k_a = k_e$.

Solo para cubrir todos los aspectos, respecto al caso 1, aquí está la lógica que he aplicado. (Pido disculpas por hacer lo obvio aquí.) Suponga que D es la cantidad de la dosis única, que ocurre en $t=0$. Entonces la condición inicial es $A_0 = D$.

Para el estómago: \begin{equation> dA = -k_a \cdot A \, dt, \,\,\,\text{donde $A_0=D$} \\ \frac{dA}{A} = -k_a \, dt \\ \int \frac{dA}{A} = \int -k_a \, dt \\ ln(A_t) = -k_a \cdot t + C_0 \\ A_t = D \cdot e^{-k_a \cdot t} \end{equation>

Para la sangre: \begin{equation> dE = k_a\cdot A \, dt - k_e \cdot E \, dt, \,\,\,\text{donde $E_0=0$} \\ dE = k_a\cdot D \cdot e^{-k_a \cdot t} \, dt - k_e \cdot E \, dt \\ \frac{dE}{dt} = k_a\cdot D \cdot e^{-k_a \cdot t} - k_e \cdot E \\ \frac{dE}{dt} + k_e \cdot E = k_a\cdot D \cdot e^{-k_a \cdot t} \\ \text{estableciendo el factor de integración $\mu=e^{\int k_e \, dt}=e^{k_e \cdot t}$}, entonces \\ E = \frac{1}{\mu} \int_0^t \mu \cdot k_a \cdot D \cdot e^{-k_a \cdot s} \, ds \\ E = D\cdot e^{-k_e \cdot t}\cdot k_a \int_0^t e^{\left(k_e-k_a\right) \cdot s} \, ds \\ \text{lo cual se resuelve de dos maneras,} \\ E_t = D \cdot k \cdot e^{-k_e \cdot t} \cdot t, \,\,\,\text{donde $k = k_a = k_e$} \\ E_t = D \cdot \frac{k_a}{k_a - k_e} \cdot \left( e^{-k_e \cdot t} - e^{-k_a \cdot t} \right), \,\,\,\text{donde $k_a \ne k_e$} \end{equation>

Llego hasta ahí sin dificultad.

Basado en el desarrollo anterior, también he encontrado que dos preguntas relacionadas ya han sido formuladas y respondidas en stackexchange. Estas son la pregunta relativamente clara sobre el modelo de un solo compartimento, dosis única, tasa de absorción igual a tasa de eliminación y la pregunta un poco más confusa sobre el mismo modelo de un solo compartimento, dosis única, tasas de absorción y eliminación no necesariamente iguales. Desafortunadamente, ninguna de estas aborda los casos 2 y 3. Dado que ya entiendo el caso 1, esos casos en stackexchange no mejoran mi comprensión en absoluto.

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Estoy particularmente interesado en desarrollar el caso 3 anterior para la situación donde $k_a = k_e$. (Tengo la respuesta del libro, pero no el método de solución, cuando $k_a \ne k_e>, pero si tuviera esos pasos de solución probablemente podría intervenir y encontrar el otro caso). Me rindo aproximadamente donde logro encontrar la ecuación de equilibrio en el tiempo para el valor del estómago, $A$, para el caso 2, pero no la ecuación de equilibrio para $E$ (aunque sé cuál debería ser, nuevamente a partir de respuestas estándar que ya he encontrado).

También entiendo que no hay un único enfoque, sino varias áreas en matemáticas que se pueden aplicar dependiendo de mi nivel de comodidad. Para estos propósitos, asumamos UN año de matemáticas de pregrado: básicamente MTH 251, 252 y 253. Esto significa que NO se utiliza seriamente las transformadas de Laplace (aunque haya una familiaridad superficial con la idea), no hay familiaridad con los métodos de variación de parámetros y también hay muy poca experiencia en la aplicación de métodos de matriz aquí (aunque los entienda aplicados a la resolución de combinaciones de ecuaciones lineales finitas).

Necesito ayuda tanto con la configuración como con el proceso de solución para el caso 3, pero el caso 2 podría usarse para prepararme para ello o como un control para ver si se desprende de la solución para el caso 3 donde $t \to \infty$. (El caso 1, por supuesto, debería coincidir con la ecuación del caso 3 donde $0 \le t < \tau$).

Pido disculpas de antemano por cualquier falta de esfuerzo o claridad al plantear esta pregunta. Por favor, acepte mi garantía de que he pasado docenas de horas poniendo a prueba mis propias habilidades y tratando de encontrar un recurso apropiado del que pueda aprender antes de publicar aquí. Ahora estoy en el punto de esperar que haya alguien lo suficientemente interesado para ayudarme a educarme sobre cómo resolver este problema del caso 3.

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Para aquellos que necesitan o desean profundizar en mi motivación:

Esta pregunta de farmacocinética se desarrolla en realidad porque mi hija sufre de convulsiones de gran mal y toma medicamentos para ayudar a controlarlas. ¡Este es mi interés personal aquí y no tiene nada que ver con la tarea! (Han pasado varias décadas desde mis cursos de cálculo del primer año.) He tomado el tiempo para leer lo que he podido durante muchos días de búsqueda (y trabajo a mano también, por supuesto) y aún encuentro que estoy fuera de mi alcance para poder desarrollar las soluciones por mí mismo.

Esto es frustrante porque, aunque puedo encontrar algunas respuestas en tablas para ciertas preguntas, no puedo crear mis propias soluciones a preguntas relacionadas ya que simplemente carezco de la perspicacia tanto para formular adecuadamente los problemas como para encontrar que me faltan los métodos para resolverlos.

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Puede ayudar que en otro lugar (sin saber cómo se logra) he encontrado que una solución para el caso 3, donde $k_a \ne k_e$, es: \begin{equation> E_t = D \cdot \frac{k_a}{k_a - k_e} \cdot \left[ \left( \frac{1 - e^{-n \cdot k_e \cdot \tau}}{1 - e^{-k_e \cdot \tau}} \right) \cdot e^{-k_e \cdot t} - \left( \frac{1 - e^{-n \cdot k_a \cdot \tau}}{1 - e^{-k_a \cdot \tau}} \right) \cdot e^{-k_a \cdot t} \right] \end{equation> donde $n$ es el número de dosis.

En el caso donde $n=1$, puedes ver cómo esto se resuelve de manera agradable en: \begin{equation> E_t = D \cdot \frac{k_a}{k_a - k_e} \cdot \left( e^{-k_e \cdot t} - e^{-k_a \cdot t} \right> que es la solución para el caso 1 donde $k_a \ne k_e (pero no donde $k_a = k_e$, donde en cambio es $E_t = D \cdot t \cdot e^{-k \cdot t}$, donde $k = k_a = k_e$)

En el caso donde $n \to \infty$, puedes ver cómo esto se resuelve de manera agradable en: \begin{equation> E_t = D \cdot \frac{k_a}{k_a - k_e} \cdot \left[ \frac{e^{-k_e \cdot t}}{1 - e^{-k_e \cdot \tau}} - \frac{e^{-k_a \cdot t}}{1 - e^{-k_a \cdot \tau}} \right> que es la solución para el caso 2 donde $k_a \ne k_e (pero no donde $k_a = k_e$.)

Nota que esta situación del caso 3 (donde lamentablemente no puedo desarrollar mi propio trabajo) solo funciona donde $k_a \ne k_e. Me gustaría encontrar la respuesta donde $k_a = k_e$. Pero también, por supuesto, me gustaría saber cómo resolverlo tanto de una manera como de otra. No solo las respuestas, sino el enfoque.

Answer 1

La expresión (ligeramente modificada) que ya tienes, representa la concentración del fármaco en plasma después de que se administre la $n$-ésima dosis (es decir, el parámetro $t$ comienza desde cero después de $(n-1)$ intervalos $\tau$ pasados),

\begin{align} C_n(t) &= \frac{\zeta_0}{k_a - k_e} \cdot \left[ \left( \frac{1 - \exp(-k_e n\tau)} {1 - \exp(-k_e \tau)} \right) \cdot \exp(-k_e t)\right. \\ &-\left.C_n(i+1,\tau,k_a,\zeta_0)( \left( \frac{1-\exp(-k_a n\tau)} {1 - \exp(-k_a \tau)} \right) \cdot \exp(-k_a t) \right] \tag{1}\label{1} . \end{align}

Aquí $\zeta_0$ es la constante del modelo universal, la pendiente inicial de la curva de concentración de dosis única.

\begin{align} \zeta_0&=C_0\cdot k_a=\frac{D}{V}\cdot k_a , \end{align}

Encapsula los parámetros complicados como el volumen aparente de distribución $V$, la concentración inicial aparente $C_0$ y proporciona una simetría a la expresión y una invarianza a la posible condición de flip-flop (cuando sucede que $k_a).

Entonces, si definimos una función $f$ como \begin{align} f(x)&= \zeta_0 \cdot \left( \frac{1 - \exp(-x n\tau)} {1 - \exp(-x \tau)} \right) \cdot \exp(-x t) , \end{align}

luego la expresión \eqref{1} en términos de $f$ es \begin{align} \frac{f(k_e)-f(k_a)}{k_a-k_e} &= -\frac{f(k_a)-f(k_e)}{k_a-k_e} . \end{align}

Para manejar el caso en que $k_a=k_e$, solo necesitamos encontrar un límite

\begin{align} C_n(t)|_{k_e=k_a}&= -\lim_{k_e\to k_a}\frac{f(k_a)-f(k_e)}{k_a-k_e} \tag{2}\label{2} . \end{align} Cn(i+1,tau,ka,zeta0)( Pero \eqref{2} es solo una definición de la derivada de $f$, por lo tanto

\begin{align} C_n(t)|_{k_e=k_a} &=-f'(x)|_{x=k_a} , \end{align}

lo cual podemos encontrar que es

\begin{align} C_n(t)|_{k_e=k_a}&= \frac{\zeta_0\exp(-k_a t)}{1-\exp(-k_a\tau)}\cdot \left[ \frac{(1-\exp(-k_a n\tau))\tau\exp(-k_a\tau)}{1-\exp(-k_a\tau)} + t-(n\tau+t)\exp(-k_a n\tau ) \right] \tag{3}\label{3} . \end{align}

Es fácil verificar que para $n=1$ la expresión \eqref{3} da \begin{align} C_1(t)|_{k_e=k_a}&= \zeta_0t\exp(-k_at) , \end{align} como se esperaba.

Una ilustración para $\tau=3$, $k_a=k_e=0.9$, $\zeta_0=1.3$, $n=1,\dots,6$:

En cuanto al origen de \eqref{1}, es solo una suma de progresiones geométricas:

\begin{align} \left( \frac{1 - \exp(-k_e n\tau)} {1 - \exp(-k_e \tau)} \right) \cdot \exp(-k_e t) &=\sum_{m=0}^{n-1} \exp(-k_e m\tau)\exp(-k_e t) \\ &=\sum_{m=0}^{n-1} \exp(-k_e (m\tau+t)) , \end{align}

es decir, es la suma de todas las curvas individuales de dosis única en un punto de $(n-1)\tau+t$.

Editar

Una forma alternativa de obtener la misma expresión es comenzar desde la expresión de dosis única

\begin{align} C_1(t)|_{k_a=k_e} &= \zeta_0\,t\exp(-k_a t) \end{align}

y simplemente calcular el efecto acumulativo de múltiples dosis como

\begin{align} C_n(t)|_{k_a=k_e} &= \sum_{m=0}^{n-1} \zeta_0(m\tau+t)\exp(-k_a(m\tau+t)) . \end{align}

Answer 2

Aquí tienes un análisis para el tercer caso.

Let $\mathbb{A} =\left\lbrack \begin{array}{cc}-k_a&0\\ k_a& -k_e \end{array} \right\rbrack$, el vector de estado $$X(t) = \left\lbrack \begin{array}{c} A(t)\\ E(t) \end{array}\right\rbrack,$$ la matriz de entrada $\mathbb{B} = \left\lbrack \begin{array}{c}1 \\0 \end{array} \right\rbrack$, y la entrada $$u(t) =D \sum_{i=0}^\infty \delta(t-i \tau)$$ Entonces el sistema (creo) está descrito por el sistema simple de ecuaciones diferenciales ordinarias lineales invariantes en el tiempo siguientes.

$$ \frac{\mathrm{d}}{\mathrm{d}t} X(t) = \mathbb{A} X(t) + \mathbb{B} u(t) $$

Para un sistema tan pequeño, en realidad es posible escribir una solución en forma cerrada pero implicaría usar valores propios y vectores propios. Voy a omitir todo esto y escribir la solución, asumiendo condiciones iniciales nulas.

$$A(t) = D \sum_{i=0}^\infty e^{k_a(t-i\tau)} \Theta(t-i\tau)$$ y $$E(t) = D \frac{k_a}{k_a-k_e} \sum_{i=0}^\infty \left( e^{k_a(t-i\tau)}-e^{k_e(t-i\tau)} \right) \Theta(t-i\tau),$$

Donde $\Theta$ es la función de Heaviside (escalón unitario). Sé que estás más interesado en saber cómo obtener la solución, y puedo intentar mostrarte, pero implica el Transformada de Laplace.

Editar

Incluyo el trabajo, para que otros puedan revisarlo.

Tomando la Transformada de Laplace de la ecuación de evolución obtenemos

$$(sI-\mathbb{A})X(s) = \mathbb{B} U(s)$$

Así obtenemos \begin{align*} X(s) &= (sI-\mathbb{A})^{-1} \mathbb{B} U(s)\\ &= D \left\lbrack\begin{array}{c} (s+k_a)^{-1}\\ k_a(s+k_a)^{-1}(s+k_e)^{-1}\end{array} \right\rbrack \sum_{i=0}^\infty e^{i s \tau} \end{align*}

Y al tomar la Transformada inversa de Laplace de esto, obtenemos nuestra respuesta. Nota que resistimos la tentación de escribir $\sum_{i=0}^\infty e^{i s\tau}$ como $$\frac{e^s\tau}{e^{s\tau}-1}$$

En el caso donde $k_a=k_e = k$ obtenemos

$$A(t) = D\sum_{i=0}^\infty e^{-k(t-i\tau))} \Theta(t-i\tau)$$

y $$E(t) = D \sum_{i=0}^\infty e^{-k(t-i\tau)}k(t-i\tau) \Theta(t-i\tau)$$