¿Cómo atrae el sugammadex (una ciclodextrina modificada) al rocuronio a su cavidad lipofílica?

Question

Sugammadex es una ciclodextrina modificada: anillo de azúcar de 8 miembros con extensiones de carboxil tioéter. El rocuronio es un aminosteroide, 4 anillos esteroideos y un grupo amina protonado.

El sugammadex se une al rocuronio muy fuertemente. La razón es sencilla: interacciones lipofílicas con la cavidad interna de la ciclodextrina, que tiene el tamaño perfecto gracias a las extensiones de tioéter. Los grupos carboxilato cargados negativamente se unen a la amina protonada.

Pero la pregunta se refiere a cómo se introduce inicialmente el rocuronio en la cavidad, lo que tiene menos sentido. Sólo he encontrado una referencia a esto en la bibliografía, en un pie de figura que dice que los grupos carboxilato interactúan con los cuatro anillos esteroideos.

¿Pero cómo? Los anillos no son aromáticos, por lo que no hay interacción anión-pi. Se podría pensar que la amina cargada positivamente interaccionaría con los grupos carboxilato mucho más a menudo, lo que llevaría a una orientación errónea. En todo caso, ¿los anillos hidrófobos deberían ser repelidos por la carga negativa?

Figura 6: Proceso de encapsulación: Los grupos carboxilo del sugammadex interactúan con los anillos esteroideos A, B, C y D, atrayendo la molécula aminoesteroidea de NMBA hacia la cavidad donde atracciones no covalentes adicionales mantienen la molécula firmemente en su lugar.

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Referencia : NCBI

Answer 1

Tras consultar con un profesor, la respuesta parece obvia.

Las dos cargas negativas se repelen cuando la molécula de ciclodextrina libre está en solución, lo que da lugar a una conformación "abierta" que tiene los grupos carboxilato orientados "hacia fuera". Las cadenas de tioéter interaccionan con el rocuronio cuando éste es atraído hacia la gran cara abierta de la molécula. Cuando el nitrógeno cargado positivamente se coloca en su lugar, los grupos carboxilato se "cierran" y bloquean el fármaco.

Answer 2

No estoy convencido de que el rocuronio molécula sólo puede "extraerse" de ese lado de la sugammadex (que es el lado del borde inferior sustituido, no el lado de la cavidad, pero no importa, es una γ-ciclodextrina bastante grande) (pero tampoco soy experto en química supramolecular de ciclodextrinas).

Recientemente se han realizado en China algunas simulaciones informáticas multinivel. [1] Han hecho algo de dinámica molecular, pero no proporcionan los datos de su trayectoria. De todos modos, esa trayectoria es sólo de varios Å, desde alguna posición pre-acoplada a la posición acoplada optimizada.

Hay un bonito estudio antiguo, [2] no mencionado en tu referencia, trabajando con un compuesto similar al sugammadex con sustituyentes más voluminosos (carboxifeniltio en lugar de carboxietiltio), y además de hipotetizar sobre conformaciones cerradas y abiertas debido a las interacciones π-π de los aromáticos, muestran (o recuerdan) que el rocuronio puede tener diferentes conformaciones en las que el morfolina El residuo (a la derecha en sus gráficos, opuesto al amonio cuaternario) puede estar tanto en el plano, como perpendicular al plano, de manera que puede acomodarse bien, o de alguna manera bloquearse una vez que entra en la cavidad (además de otras interacciones), pero parece que también asumen que es el (único) lado que entra, lo cual no me convence.

La encapsulación es más bien un proceso de dinámica estadística con equilibrio termodinámico, que una succión.

También tienen unos bonitos datos de la estructura del complejo de encapsulación, [3] pero de nuevo, eso no es sugammadex, exactamente. Su estructura cristalina de rayos X se encuentra en el Angew. Chem. [4] el sustrato está en la misma orientación, pero I piense en no es porque pueda entrar por un solo lado con la orientación signle, sino por la estabilización electrostática.

Referencias:

1. Li, L.; Zhou, Y.; Wang, Z.; Wu, C.; Li, Z.; Sun, C.; Sun, T. Estudios Teóricos sobre el Mecanismo de Sugammadex para la Reversión del Bloqueo Neuromuscular Inducido por Aminosteroides . Revista de Líquidos Moleculares 2018 , 265 , 450-456.
2. Cooper, A.; Nutley, M.; MacLean, E. J.; Cameron, K.; Fielding, L.; Mestres, J.; Palin, R. Ajuste Mutuo Inducido en Complejos de Ciclodextrina-Rocuronio . Org. Biomol. Chem . 2005 , 3 (10), 1863-1871.
3. Crystallography Open Database - Tarjeta de información para la entrada 7150103
4. Bom, A.; Bradley, M.; Cameron, K.; Clark, J. K.; Egmond, J. van; Feilden, H.; MacLean, E. J.; Muir, A. W.; Palin, R.; Rees, D. C.; et al. Un nuevo concepto para revertir el bloqueo neuromuscular: Encapsulación química del bromuro de rocuronio mediante un huésped sintético a base de ciclodextrina . Química Aplicada Edición Internacional 2002 , 41 (2), 265-270