Diseño de una síntesis teórica de metanfetamina a partir de fenilpropina

Question

Me piden que sintetice "metanfetamina". Nótese que no hay ninguna configuración designada para esta molécula, y la metanfetamina se refiere a una configuración muy específica. En cualquier caso, estos son los pasos que seguí:

1. Reducción con hidrógeno gaseoso y catalizador de Lindlar. Esto transforma el alquino en un cis alqueno.
2. Formación de epóxido con m -CPBA.
3. Apertura del anillo con metilamida sódica. Se trata de una base que debería atacar el lado del epóxido con menos impedimentos estéricos, es decir, el lado sin el sustituyente fenilo. Esto abre el anillo y me da casi lo que quiero. Ahora sólo tengo que quitar el grupo hidroxilo.
4. Eliminación del grupo hidroxilo: Decidí utilizar TsCl y calor. El grupo tosilato debería salir al calentar y se formaría un carbocatión bencílico secundario. Se añadió hidruro de sodio para que se sumara al carbocatión formado al salir el TsCl. Sin embargo, un posible problema es que el anión hidruro, al ser una buena base, me daría también el producto de eliminación.

Senda alternativa a continuación

Answer 1

Creo que la ruta sintética que has propuesto es bastante buena en su mayor parte. Sin embargo, creo que su uso de $\ce{NaH}$ para eliminar el tosilato es incorrecta. $\ce{NaH}$ es una base muy fuerte, pero no es un buen donante reductor de hidruros en la mayoría de los casos. En este caso, es casi seguro que reaccione eliminando el tosilato para dar un doble enlace. Sin embargo, el LAH (y otros reactivos similares) debería conseguir el efecto deseado. Alternativamente, una de las reacciones de deshidroxilación más populares es la Desoxigenación de Barton-McCombie .

Una ruta alternativa podría comenzar con la hidroboración-oxidación del alquino directamente. Generalmente, cuando los dos extremos del alquino están igualmente sustituidos, se obtiene una mezcla de isómeros, y los factores electrónicos suelen ser más decisivos que los estéricos. Dicho esto, en este caso, sospecho que sería posible controlar la regioquímica seleccionando un borano con impedimentos estéricos, tal vez 9-BBN o catecolborano. Sin embargo, no estoy seguro. Suponiendo que se pueda instalar la cetona en el extremo del alquino más alejado del grupo fenilo, la aminación reductora debería dar el producto deseado. La aminación reductora directa debería ser posible en este caso (por ejemplo, con $\ce{NH2Me}$ ácido catalítico, y $\ce{NaBH3CN}$ ), lo que permite una reducción en una sola olla.

Por lo tanto, el esquema de reacción propuesto sería: \begin{align}\ce{ Ph-C#C-CH3 &->[\mathrm{1)~9-BBN}][\mathrm{2)}~\ce{H2O2,~NaOH}] Ph-CH2-C(O)CH3\\\\ &->[\ce{NH2Me,~[H+]}][\ce{NaBH3CN}] Ph-CH2-CH(CH3)NHMe }\end{align}

Un punto adicional a favor de este enfoque es que puede hacerse altamente enantioselectivo mediante el uso de catalizadores asimétricos (q.v., Hidrogenación asimétrica Noyori ).

Anexo

En respuesta a tu segundo esquema de reacción, el comentario anterior de jerepierre es definitivamente correcto en cuanto a que una reacción de eliminación competidora en el último paso es un problema. Es especialmente probable porque la transferencia de protones es rápida, $\ce{NaNHMe}$ es extremadamente básico, la eliminación es altamente favorecida entrópicamente, y el $\pi$ -se conjuga con el anillo, dando un producto especialmente estable (el principal producto de eliminación por un amplio margen debería ser el de Zaitsev). En resumen, creo que tanto los factores cinéticos como termodinámicos están en tu contra. Si realmente quieres ir por la ruta de la sustitución nucleofílica para unir tu amina, mejores enfoques son probablemente el Reacción Delépine cualquiera de los métodos de reducción de azida, o la Síntesis de Gabriel (aproximadamente en ese orden, creo). Todos ellos adolecen del hecho de que luego habría que metilar la amina primaria resultante, y evitar una polialquilación extensa es más o menos imposible, por lo que yo sé.

También hay un problema antes de esa etapa, ya que la hidroboración-oxidación no instalará predominantemente el alcohol en la posición correcta, dando principalmente el alcohol bencílico en su lugar, a menos que utilice un borano adecuadamente voluminoso para lograr la regioselectividad deseada. Dado que sólo quieres sustituir el alcohol por un bromo, creo que $\ce{HBr}$ en presencia de peróxido (o algún otro iniciador radical) debería funcionar, sin pasos intermedios y con una proporción razonablemente baja de productos secundarios no deseados.

Answer 2

Se ha producido un crecimiento explosivo del uso de hidroaminación reacciones para sintetizar compuestos orgánicos que contienen nitrógeno en los últimos 10-15 años. Parece que la adición regioselectiva para producir el producto Markovnikov o anti-Markovnikov puede lograrse mediante la selección adecuada del catalizador y/o las condiciones de reacción. Pueden reaccionar tanto alquinos terminales como internos, aminas alifáticas o aromáticas, y la reacción puede llevarse a cabo de forma inter o intramolecular (por ejemplo, la amina ya forma parte de la molécula que contiene el alquino, por lo que se forma un anillo en el proceso).

A continuación se presentan dos reacciones modelo que sugieren que esta metodología puede utilizarse para producir su diana sintética en un proceso de reacción de un solo paso y dos etapas. El catalizador utilizado en estas reacciones es bis(indenil)dimetiltitanio(IV). El primer paso de la reacción consiste en la adición de la amina al triple enlace, y el segundo en la adición de la amina al triple enlace.

El segundo paso consiste en la reducción de la imina resultante a la amina correspondiente. Parece que si

Si se llevara a cabo esta reacción utilizando el alquino y la metilamina, se podría esperar un alto rendimiento general y regioselectividad para producir metanfetamina en un proceso de un solo paso. He aquí una enlace a una reseña (véase la página 291-2 para más información sobre estos ejemplos concretos) que incluye más referencias a esta reacción.