¿Por qué las lactonas son más ácidas que los ésteres?

Question

Lactonas ( $\mathrm pK_\mathrm a \sim 25$ ) tienden a ser más ácidos que los ésteres ( $\mathrm pK_\mathrm a \sim 30$ ). Sé que la lactona se fija en un ( E ), debido al anillo:

y que en los ésteres normales, el ( Z ) se ve favorecido por un efecto anomérico, a saber, la donación de la molécula de $\mathrm{sp^2}$ par solitario del oxígeno del éster en el orbital C-O * (imagen tomada de Clayden, Greeves & Warren, Química orgánica 2ª ed. (OUP), p 805):

¿Es este efecto el responsable del aumento de la acidez? En caso afirmativo, ¿cómo?

Answer 1

Visión general

Lo único interesante de las lactonas es que si el tamaño del anillo es relativamente pequeño, adoptan necesariamente el ( E ). Por lo tanto, la pregunta se reduce esencialmente a: para un éster genérico, ¿por qué la conformación ( E )-conforme 1 más ácido que el ( Z )-conforme 2 ? Se trata de una pregunta más fácil de investigar, ya que eliminamos todas las demás variables, por ejemplo, la estructura molecular.

Antes de entrar en detalles, expondré la respuesta: 2 es más estable que 1 . Del mismo modo, si se comparan los aniones enolato, 2a es más estable que 1a , pero la diferencia de estabilidad entre los aniones no es tan grande como en los ésteres. Por lo tanto, $\Delta G^\circ$ para la desprotonación de 2 es mayor que el de la desprotonación de 1 y 2 es menos ácido. Esquemáticamente:

En química orgánica física, la diferencia entre los dos valores de $\Delta G$ se denomina $\Delta \Delta G$ . En este caso, podemos definir $\Delta G_2 - \Delta G_1 \equiv \Delta \Delta G$ que esperamos que sea positiva.

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Moléculas neutras

Las dos conformaciones de los ésteres se han estudiado durante mucho tiempo; hasta donde yo sé, hay dos razones principales para ello 2 es más estable que 1 .

En la literatura, el argumento aceptado parece basarse en una minimización de las repulsiones dipolo-dipolo en 2 . 1-4 En particular, Roos et al. 2 investigaron los tres posibles factores contribuyentes de (1) repulsiones dipolo-dipolo, (2) repulsiones entre pares solitarios en oxígenos, y (3) repulsiones estéricas entre R y R'. Su conclusión fue que las repulsiones dipolo-dipolo eran las más significativas, y este análisis parece haber sido aceptado por autores posteriores.

En los libros de texto, sin embargo, el n parece prevalecer la donación anomérica -a-σ*. 5-9 Sin embargo, no se dan referencias bibliográficas, y Deslongchamps 6 admite que "no hay pruebas experimentales directas que demuestren la importancia de [estos] efectos electrónicos secundarios" (p 57). Esto se escribió en 1983, e incluso los estudios computacionales realizados desde entonces no mencionan la existencia de tal efecto.

Lo que todo el mundo puede de acuerdo, sin embargo, es que 2 es más estable que 1 . La diferencia de energía se determinó mediante espectroscopia IR en $\pu{4.75 kcal mol-1}$ para el formiato de metilo, y $\pu{8.5 kcal mol-1}$ para el acetato de metilo (este último es mayor debido a las repulsiones estéricas entre los grupos metilo). 10 Estos valores están corroborados por múltiples estudios computacionales. 2-4

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Enolatos

De hecho, tengo la sensación de que algunos libros de texto son descuidados o pasan por alto este aspecto. Lectura de Clayden 5 por ejemplo, la impresión que tengo es que porque 1 es más inestable que 2 reacciona más fácilmente (con bases o nucleófilos). Sin embargo, al comparar $\Delta G$ para dos reacciones diferentes, hay que tener cuidado de fijarse en las estabilidades relativas no sólo del reactivos sino también el productos . Si 2a también es más estable que 1a y en la misma medida ( $\Delta\Delta G = 0$ ), no hay razón para esperar diferencias de acidez.

Por tanto, la pregunta que nos planteamos ahora es: ¿por qué la estabilización relativa de 2 se pierde parcialmente en la desprotonación para formar 2a ? La respuesta dependerá, por supuesto, de cuál de las dos explicaciones anteriores suscriba usted.

En primer lugar, el argumento de la minimización del dipolo. Tras la desprotonación, se desarrolla una carga negativa en el carbono α; por tanto, en conjunto, la fracción de enolato tiene un momento dipolar menor que una fracción de carbonilo sin desprotonar. (Puesto que el oxígeno carbonílico tiene más carga negativa que el carbono α, la dirección del momento dipolar es aproximadamente la misma). Houk 3 ha informado de ello en forma de cargas parciales de Mulliken sobre los átomos, y Wiberg 4 en forma de poblaciones de electrones, pero el punto clave es el mismo: cuando el dipolo del grupo carbonilo es más pequeño, las interacciones dipolo-dipolo son más débiles. En consecuencia, mientras 2a sigue siendo más estable que 1a la diferencia de energía no es tan grande como en 2 frente a 1 . Houk's ab initio cálculos (6-31+G*//3-21G) sobre acetato de metilo 3 da la diferencia de energía entre 2a et 1a como $\pu{3.8 kcal mol-1}$ y que entre 2 et 1 como $\pu{9.2 kcal mol-1}$ . Por lo tanto, la diferencia $\Delta\Delta G$ es aproximadamente $\pu{5 kcal mol-1}$ .

Extra: en un artículo posterior, Houk y Jorgensen 11 volvió a tratar el tema para calcular los efectos potenciales de la solvatación. Se esperaría que un disolvente polar estabilizara preferentemente las moléculas más polares. (E) -conformistas 1 et 1a (que son más polares, ya que los dipolos se refuerzan mutuamente). Resulta que la disolución en agua o en acetonitrilo sólo reduce $\Delta \Delta G$ por $\pu{1 kcal mol-1}$ .

En cuanto al argumento estereoelectrónico, sólo Alabugin 7 ofrece ninguna explicación posible:

Varios factores pueden contribuir a esta diferencia pero, al menos en parte, este efecto puede explicarse por la menor capacidad aceptora del enlace C-O del enolato cuando el átomo de oxígeno tiene una carga negativa significativa y por la consiguiente disminución de la energía del enlace n _O a σ* _C-O estabilización.

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Para saber más

Gran parte de la investigación llevada a cabo se ha centrado en comprender la acidez anómalamente alta del ácido de Meldrum, y una búsqueda bibliográfica al respecto arrojará muchas de las referencias citadas aquí. El sitio $\mathrm pK_\mathrm a$ (DMSO) proceden de Arnett y Harrelson 12 :

El espectacular aumento de la acidez tras la "ciclización" de un diéster -hasta el punto de que el diéster cíclico (ácido de Meldrum) era más ácido que una diketona cíclica (dimedona)- se explicaba tradicionalmente con la información anterior (es decir, es más ácido porque tiene dos ( E )-ésteres).

Sin embargo, investigaciones más recientes sugieren que también existe un factor estereoelectrónico adicional que explica la acidez inusualmente alta, a saber, la donación del par solitario del oxígeno del éster al orbital σ* del éster adyacente. $\ce{C(sp^3)–O}$ vínculo sencillo . Este efecto estabilizador es más pronunciado en la base conjugada porque el oxígeno tiene mayor densidad electrónica y el orbital donante tiene una energía más alta. 13

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Notas y referencias

1. Huisgen, R. Contribuciones recientes a la química de los anillos medios. Angew. Chem. 1957, 69 (11), 341-359. DOI: 10.1002/ange.19570691102 . Descargo de responsabilidad: no sé leer bien el alemán, pero ninguna de las cifras indica ningún tipo de efecto estereoelectrónico.

2. Wennerstrom, H.; Forsen, S.; Roos, B. Grupo éster. I. Ab initio calculations on methyl formate. J. Phys. Chem. 1972, 76 (17), 2430-2436. DOI: 10.1021/j100661a015 .

3. Wang, X.; Houk, K. N. Elucidación teórica del origen de la acidez anómalamente alta del ácido de Meldrum. J. Am. Chem. Soc. 1988, 110 (6), 1870-1872. DOI: 10.1021/ja00214a032 .

4. Wiberg, K. B.; Laidig, K. E. Acidez de ( Z )- y ( E )-acetatos de metilo: relación con el ácido de Meldrum. J. Am. Chem. Soc. 1988, 110 (6), 1872-1874. DOI: 10.1021/ja00214a033 .

5. Clayden, J.; Greeves, N.; Warren, S. Química orgánica 2ª ed.; Oxford UP: Oxford, Reino Unido, 2012.

6. Deslongchamps, P. Efectos estereoelectrónicos en química orgánica ; Pergamon Press: Oxford, Reino Unido, 1983.

7. Alabugin, I. V. Efectos estereoelectrónicos ; Wiley: Chichester, Reino Unido, 2016.

8. Kirby, A. J. Efectos estereoelectrónicos Oxford UP: Oxford, Reino Unido, 1996.

9. D. Los famosos apuntes de Chem 206 de D. A. Evans también mencionan únicamente este efecto estereoelectrónico. El conjunto de apuntes se puede descargar aquí (la parte relevante se encuentra en la Lección 2).

10. Blom, C. E.; Günthard, H. H. Rotational isomerism in methyl formate and methyl acetate; a low-temperature matrix infrared study using thermal molecular beams. Chem. Phys. Lett. 1981, 84 (2), 267-271. DOI: 10.1016/0009-2614(81)80342-9 .

11. Evanseck, J. D.; Houk, K. N.; Briggs, J. M.; Jorgensen, W. L. Cuantificación de los efectos de los disolventes en las acideces de Z et E Ésteres a partir de simulaciones de fluidos. J. Am. Chem. Soc. 1994, 116 (23), 10630-10638. DOI: 10.1021/ja00102a032 .

12. Arnett, E. M.; Harrelson, J. A., Jr. Ion pairing and reactivity of enolate anions. 7. Un ejemplo espectacular de la importancia de las barreras rotacionales: la ionización del ácido de Meldrum. J. Am. Chem. Soc. 1987, 109 (3), 809-812. DOI: 10.1021/ja00237a028 .

13. Byun, K.; Mo, Y.; Gao, J. New Insight on the Origin of the Unusual Acidity of Meldrum's Acid from ab Initio and Combined QM/MM Simulation Study. J. Am. Chem. Soc. 2001, 123 (17), 3974-3979. DOI: 10.1021/ja001369r .