Síntesis Golf XI: Hiperieliptona HA

Question

Ha pasado algo más de un año desde que se publicó la última síntesis-golf. ¡He hablado con ortocresol y me gustaría ayudar a revivir la etiqueta! Un completo Preguntas frecuentes se ha escrito en chemistry.meta.SE, explicando la premisa del golf de síntesis y las "reglas". Por favor, échale un vistazo antes de responder (si no lo has hecho ya).

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Hiperieliptona HA es un cloroglucinol extraído por Wu et al. 1 en 2008. El compuesto es de especial interés por su estructura altamente singular y la demostración de la inhibición de la oxidación del ADN.

Reglas:

• Su síntesis debe incluir un método para la preparación del núcleo de cloroglucinol.

• Su síntesis debe ser estereoselectiva; sin embargo, el estereocentro unido al núcleo de cloroglucinol puede ser racémico. Puntos extra si puedes desarrollar una síntesis estereoselectiva para esta fracción.

• Todos los reactivos deben estar disponibles en Sigma Aldrich.

• Si no tienes tiempo para completar toda la síntesis pero tienes una idea ingeniosa para una fracción específica, no dudes en compartir tu respuesta.

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Referencias

1. Wu, C.; Yen, M.; Yang, S.; Lin, C. Phloroglucinols with Antioxidant Activity and Xanthonolignoids from the Heartwood of Hypericum geminiflorum. J. Nat. Prod. (2008) 71 (6), 1027-1031. DOI:10.1021/np8001145.

Answer 1

Estoy seguro de que hay un montón de problemas con mi intento que no he detectado (o tal vez algunos de los que tengo son de hecho letales), pero vi la pregunta y pensé en intentarlo.

Retro:

Fui directo al Diels-Alder con algo parecido al dieno de Danishefsky. La desconexión para revelar las especies que denominé A y B procede de una reacción de Baylis-Hillman, que funciona de forma fiable con ésteres α,β-insaturados (no estoy seguro de si el oxígeno con aspecto de enol unido tendría algo que decir al respecto). La asimetría en A viene dada por una epoxidación de Sharpless, y en B por un intento un poco arriesgado centrado en las imidazolidinonas de MacMillan.

Síntesis hacia delante:

Notas:

Los grupos TMS se utilizan a lo largo de todo el proceso, pero siempre podrían reforzarse con TBS, ya que al final se eliminan con TBAF.

Me gustaría recibir sugerencias sobre una forma mejor de realizar el paso IIIa (formación de la estructura similar al enol-éter en A).

Secuencia catalítica MacMillan (etapas VI a VII):

Soy consciente de que estos catalizadores (R = Bn, BnIndole, etc.) se han diseñado pensando en sistemas de un solo paso con nucleófilos y electrófilos pobres y, por lo tanto, espero que sea un poco difícil. Me pregunto si un método más sólido podría ser la adición estequiométrica de la imidazolidinona antes de la adición al THF que contiene el cuprato de alquilo de litio que se muestra a la izquierda del paso IV, en lugar de la adición simultánea de un Grignard y cobre(I). La ciclación parece que seguiría de forma natural y la estereoquímica correcta la proporcionaría la imidazolidinona de acuerdo con los modelos de MacMillan.

No estoy seguro de la importancia del reordenamiento durante el paso de reducción de Barton McCombie (IXa), pero quizás sería mejor llevarlo a cabo después del Diels-Alder; no lo sé.

Mi esperanza es que el paso Diels-Alder obtenga algún estereocontrol de la sección "B" de la molécula que se pliega por debajo de la sección de dieno, pero espero que esto sea el tipo de cosa que hay que probar en el laboratorio.