La sustitución ipso y sus reglas

Question

Me enseñaron que se produce la siguiente reacción:

Se denomina "ipso-sustitución". Mi profesor me había dicho que se produce en el caso de $\ce{-SO3H}$ y $\ce{-COOH}$ . Pero ahí había terminado el tema. Mi libro de texto tampoco detalla más.

Mis búsquedas me llevaron al hecho de que la ipso-sustitución también se emplea en la preparación de ácido pícrico a partir de nitrobenceno. Pero no pude encontrar respuestas a todas mis otras preguntas, que son:

1. ¿La ipso-sustitución se produce sólo en estos dos grupos, o hay más? Supongo que existe un valor "umbral" para algún parámetro, por encima (o por debajo) del cual no puede producirse la sustitución ipso, pero soy incapaz de dar con cuál es ese parámetro. Supongo que es la alta estabilidad del grupo saliente $\ce{SO3-}$ pero no estoy seguro.
2. ¿Se ve afectada la ipso-sustitución por la elección del electrófilo y el disolvente? ¿Y si, en lugar de agua con bromo, elijo bromo en ácido acético? O algo aún más sencillo como $\ce{FeCl3/Cl2}$ . ¿Se produciría entonces la sustitución ipso?
3. Sé que ninguna reacción orgánica produce el 100% de sólo un compuesto, ya que siempre se forman también sus otros isómeros. La sustitución ipso no debería ser una excepción. Pero ¿cómo decidimos si el producto ipso es un producto mayor o menor? Sé cómo decidir productos mayores/menores entre sustitución orto/meta/para (densidad de electrones/hindrance estérico/unión H), pero no me han enseñado ninguna lógica para decidir lo mismo para la sustitución ipso.

Answer 1

La forma abreviada en que dibujamos las estructuras en química orgánica, con hidrógenos implícitos, nos lleva a menudo a olvidar que los hidrógenos están ahí, o a no tenerlos en cuenta en nuestros análisis. En las reacciones de sustitución aromática electrofílica (EAS), el mecanismo generalmente aceptado implica el ataque del anillo aromático al electrófilo para dar un intermediario Wheland, que luego pierde un protón del anillo aromático. $\mathrm{sp^3}$ -carbono del anillo hibridado para restaurar la aromaticidad. La sustitución ipso, por tanto, no tiene nada de especial: simplemente sustituimos una posición del anillo aromático que contenga un hidrógeno no ( Por ejemplo , $\ce{X}$ ), presumiblemente a través de un mecanismo análogo. Para que esto sea viable, ambos pasos del mecanismo deben ser favorables:

1. $\ce{X}$ tiene que aumentar, o al menos no reducir mucho, la nucleofilia del carbono al que está unido. Por ejemplo, los efectos inductivos desfavorecerían mucho el ataque ipso a grupos como $\ce{F}$ o $\ce{CF3}$ .
2. $\ce{X+}$ debería ser una especie razonable a perder en el segundo paso, para recuperar la aromaticidad, o debería existir algún mecanismo por el cual $\ce{X}$ puede perderse, con electrones que fluyen de vuelta hacia el anillo aromático.

Los ácidos sulfónicos y los ácidos carboxílicos son más bien extractores de electrones, pero si se profundiza en los detalles de estas reacciones de ipso-sustitución, muchas se llevan a cabo en realidad en la base conjugada ( es decir sulfonato o carboxilato), que también proporciona una vía para la pérdida de un grupo neutro en el segundo paso, es decir $\ce{SO3}$ o $\ce{CO2}$ . Alternativamente, se utilizan condiciones duras, Por ejemplo sulfonación/desulfonación.

Resulta que el ataque ipso es más común de lo que parece a primera vista, porque el producto del ataque ipso inicial puede reorganizarse. Así, por ejemplo, la nitración de p -cresol implica un ataque del 40% en el carbono ipso que contiene el grupo metilo, seguido de un reordenamiento catalizado por ácido para obtener el producto esperado. [1] Hay más debate aquí .

Más cerca de la idea original de su pregunta - hay algunos grupos que son incluso mejores para ser sustituidos en una reacción EAS que un protón. A menudo se utilizan los grupos trialquilsililo y trialquilstanilo. Ambos $\ce{Si}$ y $\ce{Sn}$ son menos electronegativos que el carbono y altamente polarizables, lo que convierte al carbono ipso en un buen nucleófilo. Estos grupos también ayudan a estabilizar el intermedio Wheland mediante hiperconjugación. Por último, ambos tienen vías energéticamente favorables para salir con la densidad electrónica fluyendo de vuelta hacia el anillo aromático. Por estas razones, la sustitución ipso en $\ce{SiR3}$ o $\ce{SnR3}$ carbones sustituidos a menudo puede conseguirse rápidamente, en condiciones suaves, con alta regioselectividad. Esto suele ser útil en aplicaciones especializadas, como el marcado radiactivo.

No he abordado específicamente cada una de las tres preguntas numeradas originales, pero pueden abordarse utilizando los principios anteriores. La sustitución ipso es posible para cualquier grupo: es una competición, $\ce{H}$ vs $\ce{X}$ . ¿Se ve afectada la sustitución ipso por las condiciones de reacción? Estoy seguro de que sí: factores como los estados de protonación, los electrófilos duros frente a los blandos, la reversibilidad, etc., podrían influir.