¿Cuál es la endoselectividad de las reacciones de Diels-Alder?
Si el dieno utilizado en la reacción de Diels-Alder tiene sustituyentes asimétricos en los carbonos finales, y si el dienófilo es asimétrico, pueden formarse dos isómeros diferentes del aducto final. El isómero en el que el grupo o grupos funcionales (normalmente carbonilo) del alqueno terminan en el mismo lado que el nuevo doble enlace formado se denomina endoisómero [1]. El otro es el exo isómero. La denominación de los isómeros puede ser un poco ambigua en los casos en los que hay varios grupos funcionales de distintos tipos en el alqueno de partida. Normalmente se tiene en cuenta el grupo que retira electrones para identificar qué isómero es endo y cuál es exo. ![reaction of furan with maleic anhydride]()
[2]
Los experimentos nos dicen que, en general, el endoproducto es el que se ve favorecido cinéticamente, es decir, se forma más rápido. Esto no es una regla como tal, porque no hay forma de predecir hasta qué punto se favorecerá el endoproducto. (En muchos casos, el exoproducto es el producto termodinámico, es decir, más estable, por lo que permitir que la reacción se equilibre dará lugar a un mayor rendimiento del exoproducto).
¿Por qué ocurre esto?
Es difícil responder a esta pregunta de forma definitiva, porque todavía se está investigando mucho en este campo. Intentaré resumir los principales efectos que se han propuesto como posibles causas de la endoselectividad.
- Interacción orbital secundaria
La interacción entre los orbitales moleculares frontera en los puntos en los que el nuevo $\sigma$ -son las interacciones de primer orden. Sin embargo, hay otras interacciones posibles entre el dieno y el dienófilo, son las llamadas interacciones de segundo orden, o interacciones orbitales secundarias (SOI). Esta explicación fue propuesta por Woodward y Hoffmann, en el libro La conservación de la simetría orbital [3].
El siguiente diagrama le resultará útil: ![secondary orbital interactions]()
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Como se puede ver, en el estado de transición que conduce al endoproducto, la parte carbonílica del alqueno puede interactuar con la parte posterior del dieno, y la interacción es favorable, ya que la simetría coincide. En el estado de transición que conduce al exo-producto, esta interacción no estaría disponible, ya que el grupo carbonilo está alejado del dieno. Durante mucho tiempo, se consideró que la SOI era la respuesta correcta, y se invocó ampliamente para explicar no sólo la reacción de Diels-Alder, sino también otros tipos de reacciones de cicloadición.
Sin embargo, hay muchas pruebas, tanto experimentales como computacionales, que ponen en duda la validez del SOI. Hay un buen artículo de Salvatella et.al. que las resume: "¿Existen realmente las interacciones orbitales secundarias?". Acc. Chem. Res. , 2000, 33 , 658.
Por ejemplo, se demostró que la dimerización del butadieno tiene una ligera preferencia endo. ![dimerization of cyclobutadiene endo: exo = 5:1]()
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Esto se utilizó con frecuencia como ejemplo del efecto SOI. Sin embargo, estudios computacionales a nivel de RHF y CASSCF han descubierto que la reacción procede mediante un mecanismo escalonado. [6] Si el mecanismo es escalonado, no concertado, entonces no pasa por el estado de transición restringido que se requiere para que existan las interacciones orbitales secundarias. Por lo tanto, no podemos invocar SOI para esta endo-preferencia.
- Efectos estéricos
En ciertas reacciones de Diels-Alder, especialmente en las que interviene el ciclopentadieno, se han propuesto efectos estéricos.
![cyclopentadiene reacting with substituted alkenes]()
[5]
Los datos experimentales muestran que cuando $\ce{R}$ = $\ce{CH3}$ y $\ce{X}$ = $\ce{CHO}$ el endoproducto se forma en $17.0%$ es decir, ahora domina el exo producto. [7] Esto indica que la repulsión estérica del anillo de ciclopentadieno con $\ce{CH3}$ y el es mayor que con $\ce{CHO}$ lo que es coherente con $\ce{CH3}$ ser más voluminoso.
Estas observaciones también pueden explicarse por el SOI, pero las tendencias en la endo-selectividad para un rango de $\ce{R}$ y $\ce{X}$ parecen ajustarse mejor al argumento estérico[5].
En un estudio más reciente de Fernández y Bickelhaupt, se descubrió que la selectividad se debía a la tensión de activación, es decir, a la tensión estérica a medida que los reactivos se acercaban al estado de transición[12]. $\mathrm{M05{\text -}2X/def2{\text -}TZVPP}$ para modelizar la reacción del ciclopentadieno y el anhídrido maleico.
![reaction coordinate of cyclopentadiene and maleic anhydride]()
La imagen de arriba, tomada de su artículo, muestra la coordenada de reacción completa, con energías corregidas por ZPE en kcal/mol y distancias en Å. Como se puede ver, el complejo exo-reaccionante (exo-RC) es más alto en energía que el endo, lo que sugiere que la tensión aparece incluso antes que la TS. Se cree que la tensión extra en la vía exo surge de la repulsión estérica entre el metileno del ciclopentadieno y el oxígeno del anhídrido.
- Enlaces de hidrógeno
También se ha propuesto que las interacciones de tipo enlace de hidrógeno entre el C-H del alqueno y el doble enlace son la causa de la endoselectividad en casos particulares, como la reacción del ciclopropeno y el butadieno[8] En este caso, se cree que están presentes tanto los efectos estéricos como las interacciones de tipo enlace de hidrógeno.
![cyclopropene and butadiene]()
[5]
Esto es algo diferente de la interacción SOI, porque en SOI sólo se considera el solapamiento orbital (deslocalización). Las interacciones de enlace H son una suma de solapamiento orbital y atracción electrostática.
- Fuerzas electrostáticas
Las fuerzas electrostáticas pueden utilizarse para explicar la inusual exoselectividad de la adición furano+ciclopropenona.
![furan+cyclopropenone]()
En la exo-TS, existe una interacción electrostática favorable entre el O electronegativo del furano y el carbono carbonilo electropositivo de la ciclopropenona. Esto hace que el exo-isómero sea el preferido. El exo-TS es aproximadamente 1,81 kcal/mol más bajo en energía que el endo-TS, según estudios computacionales. [9]
La endoselectividad habitual de otras reacciones de Diels-Alder también puede explicarse por la repulsión electrostática entre el C-H terminal ligeramente electropositivo del dieno y el carbono electropositivo del grupo retractor de electrones del dienófilo:
![electrostatic repulsion]()
[5]
- Efectos de los disolventes
Sustmann y otros llevaron a cabo estudios computacionales sobre las reacciones de Diels-Alder tanto en fase gaseosa como con solvatación dieléctrica-continua[10]. Encontraron que en la fase gaseosa, la exo-TS es más baja en energía, es decir, cinéticamente favorecida. El uso de un modelo de solvatación dio como resultado que la endo-TS era la favorecida.
Sugirieron que el efecto del disolvente podría ser la causa de la endoselectividad. El endo-TS es generalmente más polar que el exo-TS, por lo que se estabiliza en mayor medida en el disolvente. También se observa que la preferencia por el endo-TS aumenta cuanto más polar es el disolvente, lo que apoya este argumento. La preferencia por el exo-TS en fase gaseosa también refutaría el papel de los efectos SOI, ya que deberían estar presentes independientemente de la solvatación.
Sin embargo, estudios computacionales como éstos deben considerarse cuidadosamente, ya que en su mayoría se llevaron a cabo utilizando métodos HF o B3LYP, ambos de los cuales subestiman gravemente las fuerzas de dispersión (necesarias para describir el SOI). Por tanto, los resultados podrían estar sesgados artificialmente en la dirección del exo-TS. [11]
Conclusión
Todo esto significa que no estamos realmente seguros de si existe una única causa que pueda explicar la endo-selectividad en las reacciones de Diels-Alder.
En un extenso estudio experimental-computacional, Paddon-Row et. al.(2020) estudiaron las reacciones de butadienos marcados con isótopos con alquenos mono- o di-sustituidos[11] Sorprendentemente, se descubrió que los alquenos mono-sustituidos (como el acrilato de metilo) no tenían una fuerte endo-preferencia cuando la reacción se realizaba en solución de benceno. El acrilato de metilo y el butadieno, por ejemplo, dieron un rendimiento del producto exo-endo de 50:50. Los alquenos di-sustituidos mostraron una mayor endo-selectividad. En su análisis sugirieron que los efectos SOI son importantes en algunos casos, mientras que los efectos estéricos fuerzan la selectividad en otros.
Por lo tanto, podría ser simplemente que los diferentes efectos están trabajando en diferentes reacciones, y de alguna manera el resultado final es que endo-producto se ve favorecida en casi todos los casos. Entonces, puede que no sea útil buscar una causa general particular de la selectividad, sino que cada reacción debe explicarse de forma única.
Referencias
(1) Química orgánica Clayden, Greeves, Warren, 2ª ed., Oxford University Press, p. 884.
(2) Fuente de la imagen: https://employees.csbsju.edu/cschaller/Reactivity/pericyclic/peri%20endo.htm
(3) La conservación de la simetría orbital R B Woodward, R Hoffmann, Weinheim : Verlag Chemie GmbH, 1971
(4) Fuente de la imagen: https://www.cpp.edu/~psbeauchamp/pdf/316_MO_DA_rxn.pdf
(5) Fuente de la imagen: Acc. Chem. Res. , 2000, 33 , 658
(6) Y. Li y K. N. Houk, J. Am. Chem. Soc. , 1996, 118 (4), 880-885
(7) Y. Kobuke, T. Fueno, J. Furukawa, J. Am. Chem. Soc. , 1970, 92, 6548-6553
(8) M. Sodupe,R. Ríos,V. Branchadell, J. Am. Chem. Soc. , 1997, 119 , 4232-4238
(9) S. M. Bachrach, J. Org. Chem. , 1995, 60 , 4395-4398
(10) T. Karcher, W. Sicking, J. Sauer y R. Sustmann, Tetrahedron Lett. , 1992, 33 , 8027-8030
(11) W. J. Lording, T. Fallon, M. S. Sherburn, M. N. Paddon-Row, Chem. Sci. , 2020, 11 , 11915-11926
(12) I. Fernández, F. M. Bickelhaupt, J. Comput. Chem. , 2014, 35 , 371- 376. DOI: 10.1002/jcc.23500
