Síntesis Golf III: Cloranfenicol

Question

En meta.chem.SE se ha escrito un artículo completo sobre las preguntas más frecuentes. explicando la premisa del golf de síntesis y las "reglas". Por favor, échale un vistazo antes de responder (si no lo has hecho ya).

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Esta tercera ronda de golf se refiere a la síntesis del cloranfenicol 2,2-dichloro-*N*-[(1*R*,2*R*)-1,3-dihydroxy-1-(4-nitrophenyl)propan-2-yl]acetamide antibiótico incluido en la lista de medicamentos esenciales de la Organización Mundial de la Salud:

InChI=1S/C11H12Cl2N2O5/c12-10(13)11(18)14-8(5-16)9(17)6-1-3-7(4-2-6)15(19)20/h1-4,8-10,16-17H,5H2,(H,14,18)/t8-,9-/m1/s1

Además de ser un objetivo útil, se eligió el cloranfenicol como durante rondas anteriores de síntesis-golf En cuanto a los objetivos, varias personas comentaron que les gustaría ver objetivos susceptibles de transformaciones biosintéticas y rutas de proceso escalables. Esta diana se ajusta perfectamente a ambos criterios (el fármaco se fabrica a gran escala y se han desarrollado varias rutas enzimáticas).

El reto consiste en proponer una ruta hacia el cloranfenicol, incluido un método para establecer la absoluto y relativa estereoquímica de la funcionalidad de la 1,2-hidroxiamina. Se puede partir de cualquier cosa disponible comercialmente en el catálogo de Sigma Aldrich, pero para mantener las cosas interesantes, ningún material de partida puede contener más de 8 átomos de carbono .

Answer 1

Materiales de partida: ácido acrílico, benceno, amoníaco protegido, cloruro de dicloroetanoilo.

6 pasos en total.

Condiciones:

(1) - I2, NaHCO3

(2) - Benceno, Ácido de Lewis (AlCl3)

(3) - NH2Ts, base

(4) - DIBAL-H

(5) - H2SO4, HNO3

(6) - Cloruro de dicloroetanoilo, base

Reacciones:

(1) - Iodolactonización, se forma el anillo de 3 miembros porque si se formara el anillo de 4 miembros, se violarían las reglas de Baldwin.

(2) - Adición L.A. al carbonilo, el benceno ataca al carbono electrófilo. Esto crea un alcohol desprotonado alfa a un haluro de alquilo, por lo tanto la formación de epóxido se produce con estereoquímica predeterminada.

(3) - Apertura del epóxido mediante amoníaco protegido, se produce la inversión de la estereoquímica.

(4) - Reducción del carbonilo. Ocurre con esta estereoquímica porque el grupo -Tosilo es voluminoso y dificulta un ataque desde arriba. Por lo tanto el ataque procede desde abajo y el alcohol se forma hacia arriba.

(5) - La nitración de este compuesto se produce utilizando una mezcla nitrante, debido a los ácidos fuertes presentes en la mezcla, la amina se desprotege (se elimina el grupo tosilo).

(6) - Formación de amidas, autoexplicativo.

Answer 2

Una síntesis a partir de un material de partida básico. La inducción asimétrica se realizó mediante la epoxidación de Sharpless.