Síntesis Golf III: Cloranfenicol

Question

En meta.chem.SE se ha escrito un artículo completo sobre las preguntas más frecuentes. explicando la premisa del golf de síntesis y las "reglas". Por favor, échale un vistazo antes de responder (si no lo has hecho ya).

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Esta tercera ronda de golf se refiere a la síntesis del cloranfenicol 2,2-dichloro-*N*-[(1*R*,2*R*)-1,3-dihydroxy-1-(4-nitrophenyl)propan-2-yl]acetamide antibiótico incluido en la lista de medicamentos esenciales de la Organización Mundial de la Salud:

InChI=1S/C11H12Cl2N2O5/c12-10(13)11(18)14-8(5-16)9(17)6-1-3-7(4-2-6)15(19)20/h1-4,8-10,16-17H,5H2,(H,14,18)/t8-,9-/m1/s1

Además de ser un objetivo útil, se eligió el cloranfenicol como durante rondas anteriores de síntesis-golf En cuanto a los objetivos, varias personas comentaron que les gustaría ver objetivos susceptibles de transformaciones biosintéticas y rutas de proceso escalables. Esta diana se ajusta perfectamente a ambos criterios (el fármaco se fabrica a gran escala y se han desarrollado varias rutas enzimáticas).

El reto consiste en proponer una ruta hacia el cloranfenicol, incluido un método para establecer la absoluto y relativa estereoquímica de la funcionalidad de la 1,2-hidroxiamina. Se puede partir de cualquier cosa disponible comercialmente en el catálogo de Sigma Aldrich, pero para mantener las cosas interesantes, ningún material de partida puede contener más de 8 átomos de carbono .

Answer 1

Enfoque:

El enfoque adoptado en esta síntesis propuesta de cloranfenicol se basa en gran medida en la síntesis de paclitaxel de Greene, utilizando la metodología de dihidroxilación propuesta por Sharpless.

Aunque no es especialmente elegante (esperaba algún tipo de hidrogenación asimétrica para fijar los estereocentros), consigue el producto en un tiempo respetable. 7 etapas (incluido el ajuste de ambos estereocentros, según sea necesario), y evita tener que introducir grupos de protección/dirección en cualquier fase.

Síntesis hacia delante:

Etapa 1: Olefinación Horner Wadsworth Emmons

El primer paso en esta síntesis propuesta es una olefinación Horner Wadsworth Emmons para introducir el (E)-alqueno necesario para la dihidroxilación prevista. Sin el grupo nitro, la reacción exacta se ha realizado muchas veces y con buena selectividad, por lo que no hay razón para suponer que esta HWE sería particularmente difícil (el grupo nitro claramente hace que el aldehído sea pobre en electrones).

Paso 2/3: Dihidroxilación Sharpless, secuencia de epoxidación

Con el (E)-alqueno formado, puede tener lugar una dihidroxilación asimétrica de Sharpless utilizando AD-MIX-B (tomando el grupo arilo como "grande" y el éster como "medio"). Este paso (sin el nitro) está presente en la síntesis de paclitaxel de Greene (arriba) y da inicialmente un 82% de e.e., aunque una sola recristalización del producto lo eleva a >95%.

Una vez recristalizado, el tratamiento con cloruro de mesilo y el posterior calentamiento (misma olla) proporciona el epóxido necesario.

Etapas 4/5: Apertura y reducción del epóxido

Ahora viene el paso ligeramente dudoso....

En la síntesis del paclitaxel, el epóxido se abre con azida sódica en la posición bencílica (como era de esperar, el anillo aromático puede estabilizar aquí la carga positiva parcial en desarrollo), sin embargo en nuestro caso, tenemos un grupo nitro increíblemente retirador de electrones en la posición 4, anulando por completo cualquier estabilización en la posición bencílica.

Basándonos en esta falta de estabilización bencílica, nosotros podría razonable suponer que tendrá lugar con la regioselectividad opuesta al caso del paclitaxel. Existe algunos (incluso cuando hay un éster presente en el otro lado, pero tristemente no usando azida como nucleófilo), y un rápido vistazo a un libro de texto de orgánica le dirá que la SN2 adyacente a los carbonilos es generalmente rápida.

Suponiendo que funcione bien, una reducción de Staudinger convierte la azida en la amina secundaria con retención de la estereoquímica.

Etapa 6: Reducción de ésteres

El borohidruro de litio es un reactivo suave y selectivo, capaz de reducir ésteres en presencia de varias otras funcionalidades, incluidos los grupos nitro. Uno de sus inconvenientes es que el borohidruro de litio es mucho más lento que sus homólogos (por no hablar de que es más caro), pero si se utiliza LAH u otras especies de hidruro muy reactivas se producirían reacciones secundarias en las que intervendría el grupo nitro.

Paso 7: Formación del enlace amida

El cloruro de acilo requerido está disponible comercialmente, y debería hacer la reacción requerida en lugar de las formaciones de éster posiblemente competitivas (LP de nitrógeno más alto en energía).

Conclusión:

7 pasos en total a partir del barato 4-nitrobenzaldehído disponible en el mercado. La mayoría de los pasos tienen buenos precedentes en sistemas similares (ignorando la apertura del epóxido, que puede/no puede ser fatal), y todas las reacciones propuestas pueden (y han sido) demostradas como posibles a gran escala (de nuevo, ignorando la apertura del epóxido, pero el TMS-azida se sustituye a menudo en el caso de síntesis de procesos que implican azida).

Answer 2

Algunas búsquedas bibliográficas me llevaron a una síntesis lineal diferente con 8 pasos.

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Debate general sobre la estrategia

Una ruta diferente, y quizás más directa, hacia los aminoalcoholes es la proporcionada por la Aminohidroxilación asimétrica sin Sharpless :

Por supuesto, nunca es tan sencillo. Los estirenos tienden a sufrir esta reacción con la regioselectividad equivocada, es decir, el nitrógeno tiende a añadirse a la posición bencílica. En particular, Kurti y Czako escriben: 1

los ésteres de cinamato reaccionan para dar preferentemente el producto β-amino éster....

Una solución consiste en utilizar un ligando quiral diferente, en lugar de los ligandos DHQ-PHAL y DHQD-PHAL habituales. En 1998, Sharpless informó de la "inversión de la regioselección en la aminohidroxilación asimétrica de cinamatos" , utilizando un núcleo de antraquinona (AQN) en lugar del núcleo de ftalazina (PHAL). 2

Hay otra pega, y es que los grupos arilo pobres en electrones no funcionan bien en esta reacción, por la razón que sea:

Los cinamatos pobres en electrones resultaron menos adecuados con el sistema AQN iigand. Por ejemplo, el AA del 3-nitrocinamato de metilo dio una mezcla 1:1 de regioisómeros y cantidades significativas del subproducto diol....

Realmente no lo veo como un problema. propiamente dicho Sin embargo. La eliminación del grupo N-Cbz suele hacerse con una hidrogenación, que ya es incompatible con el grupo nitro. 3 En su lugar, todo el problema puede evitarse utilizando el derivado 4-cloro, del que se informó que daba una proporción de 77:23 de regioisómeros B:A con un ee del 92%. El grupo cloro puede convertirse en grupo nitro hacia el final de la síntesis, utilizando la química del paladio desarrollada por el grupo Buchwald. 4

Vale, basta de hablar, ahora pasemos a la síntesis...

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Síntesis directa

El 4-clorocinamato de metilo está disponible en el mercado, pero la restricción de los materiales de partida a 8 carbonos o menos nos obliga a fabricarlo. Por supuesto, hay muchas posibilidades válidas. La más común parece ser Reacción de Heck pero metátesis de olefinas y el Horner-Wadsworth-Emmons también se han utilizado. A continuación, este cinamato puede someterse a la aminohidroxilación de Sharpless descrita anteriormente, que crea los enlaces clave C-O y C-N con la estereoquímica deseada.

El siguiente paso es la reducción DIBAL del éster al alcohol, seguida de la protección del 1,3-alcohol como acetónido. Introduje este paso de protección ya que temo que los grupos hidroxilo/amino libres adyacentes envenenen el catalizador de Pd en el paso de nitración.

La síntesis se completa con:

• hidrogenólisis del grupo Cbz (el uso de amoníaco como disolvente inhibe la escisión del éter bencílico 5 eliminando cualquier posible riesgo de destrucción del acetónido).
• acilación en el N (el uso del acetónido también evita cualquier posible acilación en el O). Decidí hacerlo antes de la nitración, por si la amina libre interfería con el Pd.
• Nitración catalizada por Pd, que parece tener un ámbito de sustrato bastante amplio, y
• eliminación del acetal con ácido acuoso, conservando la amida.

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Notas y referencias

1. Kürti, L.; Czakó, B. Aplicaciones estratégicas de las reacciones con nombre en síntesis orgánica; Elsevier: Amsterdam, 2005; pp 404-405.

2. Tao, B.; Schlingloff, G.; Sharpless, K. B. Reversal of regioselection in the asymmetric aminohydroxylation of cinnamates. Tetrahedron Lett. 1998, 38 (17), 2507-2510. DOI: 10.1016/S0040-4039(98)00350-5 .

3. El uso de un carbamato de Boc (en lugar de Cbz) no se menciona en el artículo, pero me pregunto si podría hacerse, ya que la desprotección con TFA no estropearía nada del compuesto. Sin embargo, la escasa reactividad del nitrocinamato se convertiría en un problema, lo que requeriría alguna otra solución, así que no seguí adelante con esta línea de pensamiento.

4. Fors, B. P.; Buchwald, S. L. Pd-Catalyzed Conversion of Aryl Chlorides, Triflates, and Nonaflates to Nitroaromatics. J. Am. Chem. Soc. 2009, 131 (36), 12898-12899. DOI: 10.1021/ja905768k .

5. Sajiki, H. Inhibición selectiva de la hidrogenólisis del éter bencílico con Pd/C debida a la presencia de amoníaco, piridina o acetato de amonio. Tetrahedron Lett. 1995, 36 (20), 3465-3468. DOI: 10.1016/0040-4039(95)00527-J .

Answer 3

Empecé mi ruta a partir de D-serina. No está tan disponible como la L-serina biológica, pero sigue siendo bastante barata.

(a) TBS proteger el alcohol. De lo contrario, me voy a molestar más tarde tratando de eliminar un éter bencílico.

(b) La bencilación exhaustiva conduce a la dibencilamina.

(c) Reducción con LAH

(d) Oxidación de Swern con dimetilsulfóxido y cloruro de oxalilo.

(e) He encontrado este bonito artículo de Lüdtke ( JOC , 2017 , 82 , 3334). Las condiciones consisten en utilizar un ácido aril borónico (en este caso, ácido 4-nitrofenilborónico) y dietil cinc. Por desgracia, no tengo acceso a la revista, así que no puedo comprobar la tabla de sustratos para ver si esta combinación en particular funciona y da buena selectividad. Como nota general, Reetz informa de que estos tipos de dibencil aminoaldehídos generalmente producen el producto Felkin-Ahn, que no es lo que queremos. Este método con dietilcinc proporciona el producto controlado por quelación, que proporciona el producto deseado. syn selectividad.

(f, 2 pasos) Tiempo para eliminar los grupos protectores. Un 10% de paladio sobre carbono con formiato de amonio debería eliminar ambos anillos bencílicos. $\ce{TBAF}$ debería desprender el grupo sililo. Este producto tiene muchas posibilidades de ser cristalino, por lo que podríamos considerar reforzar la pureza con una recristalización.

EDIT: La hidrogenación es probablemente el paso más cuestionable de esta síntesis, ya que tengo que hacerlo en presencia de un nitrobenceno. En el peor de los casos, podríamos oxidar la anilina de nuevo a un nitrobenceno.

(g) Por último, cloruro de dicloroacetílico con $\ce{DMAP}$ y trietilamina debería proporcionar el producto deseado.

Ocho pasos en la secuencia lineal más larga. No es mi mejor trabajo, pero creo que funciona.

Answer 4

_{Juro solemnemente que se me ocurrió a mí solo...}

Retrosíntesis

El motivo aminoalcohol (para mí) sugiere fuertemente la adición de una azida a un epóxido. La quiralidad requerida puede introducirse con un Epoxidación asimétrica sin aguja ; entonces, el segundo estereocentro se fija fácilmente porque la apertura del epóxido es estereoespecífica.

Este objetivo es relativamente sencillo, por lo que la retrosíntesis probablemente quepa en un solo esquema. Creo que también es (en su mayor parte) bastante autoexplicativo.

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Síntesis directa

La elección del grupo protector P en el material de partida 5 está dictada en gran medida por la presencia del grupo nitro en 6 . En el catálogo de Sigma-Aldrich hay disponibles bastantes 2-bromoetanoles protegidos; la elección obvia en términos de coste es probablemente el éter metílico (CAS 6482-24-2, 5 g por 20 £) .

Un estándar Reacción de Wittig con 4-nitrobenzaldehído 6 ( CAS 555-16-8, 10 g por £19 ) debería dar el ( Z )-alqueno. La desmetilación con $\ce{BBr3}$ y la apropiada epoxidación Sharpless debería llevarnos a 3 :

y ahora me encuentro con el mismo problema descrito en la respuesta de NotEvans: parece que la regioselectividad preferida de la apertura del epóxido está en la posición bencílica, donde el $\mathrm{S_N2}$ proceso se acelera.

Mi solución sería oxidar el alcohol con Swern; abrir el epóxido (ahora la posición α al grupo carbonilo debería verse definitivamente favorecida); y volver a reducir el aldehído (borohidruro sódico):

El final es, por supuesto, una reducción Staudinger y la formación de amidas. Como se ha mencionado muchas veces, el cloruro de dicloroacetílico está disponible comercialmente ( CAS 79-36-7, 5 g por £8 ).

Si se produce acilación en oxígeno, supongo que puede revertirse con $\ce{K2CO3/MeOH}$ y la amida debería permanecer en su lugar.

En general son 6 pasos si el epóxido es cooperativo, 8 pasos si no lo es.

Answer 5

Ok, así que decidí probar este golf de síntesis esta vez.

Decidí utilizar benceno, cloruro de 3-hidroxipropanoilo y cloruro de dicloroacetílico como materias primas.

Empiezo realizando una acilación Friedel-Crafts del benceno.

Luego haré un Wolff-Kishner para deshacerme del carbonilo.

Realización de la sustitución alílica,

Deshidrohalogenación,

Adición de dioles mediante $\ce{OsO4}$ ,

Nitrato del anillo de benceno,

Sustituir $\ce{-OH}$ con $\ce{-Cl}$ ,

Sustituir $\ce{-Cl}$ con $\ce{-NH2}$

Añadir, cloruro de dicloroacetyl,

Y eso es todo. Esperemos que esta síntesis vaya bien.