Síntesis Golf VI: Muscarina

Question

El golf de síntesis de octubre llega con bastante retraso - disculpas. Esta vez he elegido un objetivo de aspecto ligeramente diferente, con el fin de inspirar una mayor variedad de rutas.

Muscarina es un producto natural que se encuentra en algunas setas. En particular, es un buen agonista de una clase de receptores de acetilcolina, por lo que estos receptores reciben el nombre de receptores muscarínicos de acetilcolina .

Las únicas condiciones para esta ronda son que:

• la síntesis debe ser enantioselectiva; y
• no se puede adquirir más de un centro quiral en forma de bloque de construcción. (Los catalizadores quirales, ligandos, auxiliares, etc. no entran en esta regla).

De lo contrario, cualquier material de partida disponible en el mercado (como es habitual, en el Catálogo Sigma-Aldrich ) es juego limpio. Tampoco hay restricciones en cuanto a la contraposición.

Answer 1

1. Retrosíntesis

Esta ruta propuesta depende de que se pueda obtener el tetrahidrofurano mediante algún tipo de eterificación de cierre de anillo.

Mediante la desconexión del enlace C-O, se revela un diol lineal al que se puede acceder de varias maneras.

Inicialmente, había pensado en hacer una dihidroxilación Sharpless de (Z)-hex-1,4-dieno, sin embargo el material de partida es sorprendentemente caro y hay pocos informes en la literatura de hacer esta dihidroxilación (y en los casos en que se ha llevado a cabo, el e.e. y la regioselectividad han sido de moderados a pobres).

Una desconexión diferente, utilizando la piscina quiral (menos elegante, tal vez, pero el material de partida es barato y garantiza una buena selectividad) permite que el diol se pueda desconectar a través del enlace C-C, revelando un aldehído que se deriva de un éster de lactato.

2. Síntesis directa

Reactivos y condiciones (a) TIPSOTF, 2,6-lutidina (b) DIBAL; allyl-MgBr (c) BnTCA, PPTS (d) Shi epoxidación (e) HF-Py, Py (f) TsCl, Py (g) NaN3 (h) H2, Pd/C (i) MeI

La síntesis comienza con la protección del lactato de metilo con un grupo TIPS - aquí se elige un grupo sililo ya que al desprotegerlo en condiciones de fluoruro más adelante en la síntesis, el THF debería cerrarse espontáneamente.

A continuación, el lactato de metilo protegido con TIPS puede tratarse con DIBAL para obtener el lactaldehído. Éste debe utilizarse inmediatamente para evitar la epimerización. Esto podría conseguirse añadiendo una solución de bromuro de alilo y magnesio al mismo recipiente que la reducción con DIBAL. pero En su defecto, existe un buen precedente para una alilación mediada por boro controlada por reactivos ( Tet. Lett. 2003 , 44 , 1737).

La olefina terminal instalada por alilación está ahora preparada para hacer una epoxidación Shi (Sharpless es terrible en olefinas terminales) proporcionando el estereocentro final. El tratamiento del sustrato con HF-Py debería entonces desproteger el éter TIPS con formación concomitante del sistema de anillos THF.

Finalmente, las transformaciones de grupos funcionales proporcionan el producto natural deseado, tal como se muestra en el esquema. Se pueden observar algunos problemas al intentar metilar la amina en presencia del alcohol; sin embargo, por experiencia con sustratos similares, es probable que la amina se cuaternice más rápidamente que el alcohol metilado y, por tanto, se debe controlar cuidadosamente la estequiometría y las condiciones. debe permiten aislar el producto deseado como componente principal.

Resumen

Se propone una síntesis de muscarina en 9 pasos (lineal) partiendo de lactato de metilo, instalándose los estereocentros restantes mediante una alilación controlada por sustrato y una epoxidación asimétrica controlada por reactivo.

Los pasos de adición podrían probablemente suprimirse (1) no protegiendo el alcohol que actualmente está protegido con un grupo bencílico y (2) haciendo uso de una aziridación asimétrica en lugar de la epoxidación Shi.

Answer 2

La alilación del acetato de etilo debería proporcionar el éster insaturado. La dihidroxilación asimétrica sin aguja debería proceder a la formación de la lactona. A continuación, el alcohol libre se tosiló, se sustituyó con azida y la azida se redujo por el procedimiento de Straudinger y la amina obtenida se protegió con el grupo Bn. La hidroxilación Davis debe ser controlada con reactivos para dar el grupo hidroxilo con la estereoquímica correcta. A la olefinación de Tebbe le siguió la hidrogenación dirigida por OH y la desprotección por Bn. La metilación selectiva del grupo amino debería proporcionar la molécula diana.

Answer 3

1. etilenglicol, pTsOH, reflujo
2. mCPBA
3. (S,S)-salen Co (resolución cinética de Jacobsen)
4. $\ce{NaN3}$ . Afortunadamente, este epóxido se abrirá correctamente ya que no es un estireno...
5. tolueno, pTsOH, agua, reflujo Dean-Stark. Intento hacerlo en una sola olla. Las condiciones de hidrólisis del acetal son muy parecidas a las condiciones de deshidratación para formar el dihidrofurano tras el cierre intramolecular del anillo. Puede que tengamos que jugar con el disolvente para conseguir suficiente agua para la hidrólisis.
6. mCPBA. Espero conseguir algo de diastereoselectividad aquí.
7. MeMgBr. Es probable que tengamos que optimizar las condiciones de reacción aquí. Creo que la baja temperatura más la posible adición de un ácido de Lewis ayudarán a la selectividad.
8. $\ce{PPh3}$ . Reacción de Staudinger
9. 2,9 equivalentes de triflato de metilo. Adición lenta a baja temperatura.