Síntesis Golf X: TAK-457

Question

Intentaré revivirlo.
Un completo Preguntas frecuentes se ha escrito en chemistry.meta.SE, explicando la premisa del golf de síntesis y las "reglas". Por favor, échale un vistazo antes de responder (si no lo has hecho ya).

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TAK-457 es un medicamento (más exactamente, un profármaco inyectable de TAK-456 ) que presenta actividad antifúngica: [1,2,3]

Algunas reglas, como siempre:

• En su(s) material(es) de partida puede haber como máximo un centro quiral. [Los catalizadores quirales, ligandos, auxiliares, etc. no entran en esta regla].

• Su síntesis debe incluir un método para la construcción del anillo de triazol o de tetrazol (es decir, no compre ambos).

• El contrapunto no importa.

• Puntos extra para la síntesis que pueda adaptarse para producir los otros tres estereoisómeros del fármaco (preferiblemente a través de la diversificación en la última etapa en lugar de, por ejemplo, utilizar un enantiómero diferente de material de partida). Estos estereoisómeros eran de interés. [4]

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Referencias

1. Ichikawa, T.; Kitazaki, T.; Matsushita, Y.; Yamada, M.; Hayashi, R.; Yamaguchi, M.; Kiyota, Y.; Okonogi, K.; Itoh, K. Azoles antifúngicos ópticamente activos. XII. Synthesis and Antifungal Activity of the Water-Soluble Prodrugs of 1-[(1 R ,2 R )-2-(2,4-Difluorophenyl)-2-hydroxy-1-methyl-3-(1 H -1,2,4-triazol-1-yl)propyl]-3-[4-(1 H -1-tetrazolil)fenil]-2-imidazolidinona. Chem. Pharm. Bull. 2001, 49 (9), 1102-1109. DOI: 10.1248/cpb.49.1102 .

2. Hayashi, R.; Kitamoto, N.; Iizawa, Y.; Ichikawa, T.; Itoh, K.; Kitazaki, T.; Okonogi, K. Eficacia de TAK-457, un nuevo triazol intravenoso, contra la aspergilosis pulmonar invasiva en ratones neutropénicos. Antimicrob. Agents Chemother. 2002, 46 (2), 283-287. DOI: 10.1128/AAC.46.2.283-287.2002 .

3. Tsuchimori, N.; Hayashi, R.; Kitamoto, N.; Asai, K.; Kitazaki, T.; Iizawa, Y.; Itoh, K.; Okonogi, K. In Vitro and In Vivo Antifungal Activities of TAK-456, a Novel Oral Triazole with a Broad Antifungal Spectrum. Antimicrob. Agents Chemother. 2002, 46 (5), 1388-1393. DOI: 10.1128/AAC.46.5.1388-1393.2002 .

4. Ichikawa, T.; Yamada, M.; Yamaguchi, M.; Kitazaki, T.; Matsushita, Y.; Higashikawa, K.; Itoh, K. Azoles antifúngicos ópticamente activos. XIII. Synthesis of Stereoisomers and Metabolites of 1-[(1 R ,2 R )-2-(2,4-difluorophenyl)-2-hydroxy-1-methyl-3-(1 H -1,2,4-triazol-1-yl)propyl]-3-[4-(1 H -1-tetrazolil)fenil]-2-imidazolidinona (TAK-456). Chem. Pharm. Bull. 2001, 49 (9), 1110-1119. DOI: 10.1248/cpb.49.1110 .

Answer 1

Fragmento nº 1 Preparación

1) Preparación exacta de una aril imidazolidinona (54% de rendimiento) 1
2) Preparación modificada de un tetrazol a partir de un derivado de la anilina (rendimiento del 90% con anilina pura). 2
3) Formación de un acetal modificado (modificaciones del protocolo basadas en la urea) (rendimiento no comunicado) 3

Fragmento nº 2 Preparación

1) Una preparación exacta de una alfa-bromofenona (Reacción Hell-Volhard-Zelinski) (97% de rendimiento -- probablemente antes de la purificación). 4
2) Acoplamiento modificado de 1,2,4-triazol y alfa-bromofenona (rendimiento del 100% con cloroacetona -- probablemente antes de la purificación). 5
3) Modificación de la reacción de Wittig (73% de rendimiento con fenil metil cetona) 6
4) Una formación de triazolio modificado (82% de rendimiento con yoduro de metilo) 7
5) Epoxidación Jacobsen estereoselectiva (92% de rendimiento con 1-fenilciclohexeno) 8

Acoplamiento del fragmento final

1) Desprotonación de la amina con LDA
2) Apertura del anillo de epóxido seguida de la protonación del alcóxido y la hidrólisis del acetal para obtener el producto final.

Consideraciones estereoquímicas y generales

El uso de la formación de epóxido de Jacobsen permite utilizar el ( L, L) Jacobsen en los pasos finales de la síntesis para producir el enantiómero de TAK-457. La síntesis del otro estereoisómero requeriría la modificación de los pasos anteriores de la reacción.

Secuencia lineal más larga: 5 etapas
Número total de pasos: 9 pasos (Considero los dos últimos pasos como uno solo ya que se realizan sin purificación posterior)

Comentario sobre el anillo de 1,2,4-triazol: Sí, no preparé el anillo de triazol directamente; sin embargo, esta parece ser la ruta más eficiente.

Comentario sobre la reacción de Wittig: Este es probablemente el paso que más me preocupa. La carga estérica del grupo fenilo puede ser suficiente para favorecer ligeramente el enantiómero deseado; sin embargo, esto no puede determinarse hasta que se realicen más experimentos.

Referencias

1. Stabile, P.; Lamonica, A.; Ribecai, A.; Castoldi, D.; Guercio, G.; Curcuruto, O. Síntesis suave, cómoda y versátil mediada por Cu de N-aril-2-imidazolidinonas. Tetrahedron Lett. (2010) 51 (24). 3232-3235. DOI:10.1016/j.tetlet.2010.04.064
2. Kundu, D.; Majee, A.; Hajra, A. Indium Triflate-Catalyzed One-Pot Synthesis of 1-Substituted-1H-1,2,3,4-Tetrazoles Under Solvent-Free Conditions. Tetrahedron Lett. (2009) 50 (22). 2668-2670. DOI:10.1016/j.tetlet.2009.03.131
3. Shuai, F.; Wang, X.; Zhang, J. Preparación del ingrediente farmacéutico activo dipiridamol. Patente CNIPA 108069972, 16 de noviembre de 2016.
4. Alonso-Alija, Cristina; et al. Preparation of Amino(monocyclic aroyl)pyridinones that Inhibit p38 Map Kinase for use as Antiinflammatory Agents. Patente OMPI 2003076405, Sep. 18, 2003
5. Sun, Y.; Huang, N.-Y.; Ding, M.-W. Síntesis Eficaz de 6-(1H-1,2,4-Triazol-1-il)-thieno[2,3-d]pirimidin-4(3H)-onas vía un Iminofosforano. Sintetizador. Commun. (2010) 40 (13). 1985-1991. DOI: 10.1080/00397910903219351
6. Pratsch, G.; Overman, L. E. Synthesis of 2,5-Diaryl-1,5-dienes from Allylic Bromides Using Visible-Light Photoredox Catalysis. J. Org. Chem. (2015) 80 (22). 11388-11397. DOI:10.1021/acs.joc.5b01962
7. Myles, L.; Gathergood, N.; Connon, S. J. The Catalytic Versatility of Low Toxicity Dialkyltriazolium Salts: in Situ Modification Facilitates Diametrically Opposed Catalysis Modes in One Pot. Chem. Commun. (2013) 49 (46). 5316. DOI:10.1039/c3cc41588k 
8. Brandes, B. D.; Jacobsen, E. N. Highly Enantioselective, Catalytic Epoxidation of Trisubstituted Olefins. J. Org. Chem. (1994) 59 (16). 4378-4380. DOI:10.1021/jo00095a009

Answer 2

El cuerpo debe tener al menos 30 caracteres.