¿Cómo se determina el pKa de los ácidos extremadamente débiles?

Question

Según Wikipedia, el ácido conjugado del LDA tiene un pKa de aproximadamente 35, lo que coincide con las cifras que he visto en otros sitios.

¿Cómo puede determinarse entonces el pKa de un ácido tan débil? Si la determinación se hace en agua, ¿cómo es posible? El agua sería un ácido mucho más fuerte y ¿no podría enmascarar fácilmente la acidez del ácido conjugado del LDA?

¿Se determina el valor pKa del LDA incluso en agua?

Del mismo modo, ¿cómo se determinan los valores pKa de los ácidos extremadamente fuertes? ¿No entraría en juego el efecto de nivelación al introducir, por ejemplo, ácido tósico en el agua? ¿Cómo determinar entonces la fuerza de un ácido más fuerte que el ion hidronio en el agua?

Answer 1

Mediciones estándar de pKa

El pKa, como has mencionado, se suele medir en agua. Esto funcionó bien al principio, pero a medida que los químicos se volvieron más ambiciosos en sus mediciones, empezaron a toparse con la efecto nivelador en el que la acidez/basicidad del compuesto medido estaba limitada por las propiedades ácido/base del disolvente utilizado para medirlo.

Hasta cierto punto, esto se mitigó pasando del agua a un disolvente que no cambia en un rango más amplio de pKa (el rango de pKa se conoce como ventana de discriminación), siendo DMSO el ejemplo elegido. Este cambio a DMSO permitió medir el pKa de muchos más compuestos. El DMSO se ha utilizado para medir el pKa del LDA, el ejemplo que has dado.

Incluso en los casos en los que el DMSO no es adecuado, el pKa puede medirse en otros disolventes. Sin embargo, el uso de distintos disolventes para medir el pKa plantea el problema de que los valores no son directamente comparables, ya que los distintos disolventes afectan a la facilidad de protonación/desprotonación. A continuación se indican las ventanas de discriminación de varios disolventes (Fuente: Wikipedia).

La medición estándar del pKa se lleva a cabo disolviendo el compuesto en el disolvente y titulando en ácido/base lentamente, mientras se mide el cambio de pH, lo que puede hacerse de muchas maneras. Así se obtiene una curva a partir de la cual puede leerse el pKa (pKa es el punto en el que el compuesto está ionizado al 50%).

Medición del pKa de los ácidos débiles

Aunque se ha determinado el pKa para muchas sustancias químicas comunes, hay casos en los que el pKa será extremadamente alto/bajo. En estas situaciones, podemos abandonar la medición directa descrita anteriormente y buscar otra forma de hacerlo.

-Un breve interludio- Por hacer una analogía que puede (o no) resultar más familiar. En química médica, el logP es una propiedad increíblemente útil. Tradicionalmente, se medía dividiendo la molécula del fármaco entre octanol y agua y observando qué cantidad del compuesto acababa en cada capa. Esto resultaba laborioso, por lo que los químicos medicinales pasaron de medir directamente el logP a realizar otros análisis a partir de los cuales se podía derivar el logP. La forma habitual de hacerlo es utilizar una columna (similar a la cromatografía, pero especialmente adaptada). En primer lugar, el químico hace pasar por la columna una serie de muestras con un logP conocido y, a continuación, el compuesto estudiado. Si se observan los tiempos de retención, se comparan y se hacen algunos cálculos matemáticos, se puede obtener un logP calculado que suele ser bastante fiable.

Con la medición del pKa, la situación es similar, ya que podemos medir indirectamente el pKa y extrapolarlo.

Sin embargo, se trata de dos cuestiones distintas. Un primer problema es que las mediciones de pKa en el extremo son sólo difícil (es decir, muy pequeña o muy grande) debido a que la curva de valoración se vuelve muy difícil de medir con precisión, aunque no es imposible. Este es realmente el principal problema.

El otro problema está relacionado con la nivelación, pero como se puede ver en la tabla anterior, tenemos disolventes disponibles para medir en un rango tan amplio como se pueda desear (nota: si está considerando medir un pKa en ácido fluorhídrico, probablemente debería reconsiderar por qué necesita medirlo en primer lugar).

En el siguiente documento (de consulta gratuita) se detallan los métodos de determinación directos e indirectos más comunes.

Desde mi experiencia, hay tres métodos que creo que vale la pena discutir aquí como alternativas a la medición directa del cambio de pH. . .

1. Medición por HPLC en la que se varía el pH de la fase móvil. Al cambiar el pH, el compuesto puede ionizarse, lo que modifica su tiempo de retención en la columna. Esto puede utilizarse para extrapolar el pKa por comparación con muestras de pKa conocido. Las columnas de HPLC utilizadas actualmente pueden tolerar el uso de fases móviles altamente ácidas/básicas para la determinación del pKa.

2. Medición por RMN en la que "titulamos" en el tubo de RMN, añadiendo ácido/base y observando cómo cambia el desplazamiento químico. Esto ha permitido medir algunos pKa muy precisos.

3. Medida comparativa en la que un compuesto con un pKa conocido se hace reaccionar con nuestro compuesto para analizarlo, y vemos en qué medida se protonan/desprotonan mutuamente. Observando esta constante de equilibrio podemos deducir esencialmente el pKa.

Por último, pero no menos importante...

Determinación computacional de pKa

Aunque no se trata de una "medida" del pKa, los métodos computacionales in silico son cada vez más precisos. Esto es especialmente cierto dentro de un rango normal de pKa, pero también ha encontrado aplicaciones con moléculas altamente ácidas/básicas. Algunos paquetes habituales son ACDpKa, Epik y Marvin.

Answer 2

Por supuesto, esos valores extremos de pKa no pueden determinarse en el agua por la misma razón que has especificado (la llamada efecto de nivelación ). Ahora bien, prácticamente todos los libros de texto que contienen la frase "efecto de nivelación" también ofrecen una explicación sobre cómo podemos ir más allá del intervalo de pH común del agua. Incluso el enlace anterior lo hace; por favor, léalo hasta las palabras "ventana de discriminación", al menos.

Resumiendo, abandonamos el agua por completo y pasamos a otro disolvente (más ácido, como el ácido acético, si nos interesan los ácidos superfuertes, o más básico, como el amoniaco líquido, si queremos tratar con ácidos superdébiles y bases superfuertes). Tomamos nuestro compuesto en cuestión, que es demasiado ácido (o demasiado básico) para ser medido en agua, y lo enfrentamos a algún tipo de base. conocido compuesto que sea menos ácido (o básico) de modo que su pKa (o pKb) se conozca a partir de las mediciones en agua, medir la constante de equilibrio entre ambos y deducir así el pKa desconocido. Si nuestro compuesto es demasiado fuerte para ese disolvente, damos un paso más hacia otro disolvente. Así construimos una especie de escalera, muy parecida a la escalera de los años en dendrocronología o la escalera de distancias en astronomía . Y así es como se pueden alcanzar valores salvajes de pKa como -20 o +40.