El cloruro de tosilo se utiliza para convertir un grupo hidroxilo en un mejor grupo saliente. Sin embargo, cuando se produce la reacción del cloruro de tosilo y un alcohol, se debe utilizar una base débil como la piridina. ¿Por qué?
En realidad, la función de la piridina no es tan sencilla ni tan fácil de percibir a primera vista. Hay una razón fundamental por la que la piridina se utiliza para promover la reacción de acilación, y es que puede actuar como catalizador.
A pesar de su basicidad y de la posterior formación de su sal de clorhidrato tras la reacción de tosilación, la piridina es también un excelente nucleófilo. La piridina es, de hecho, más nucleófila que el alcohol, y ataca rápidamente al cloruro de acilo, formando un intermediario altamente electrófilo (por la carga positiva): N -cloruro de tosilpiridinio. De hecho, este intermedio es el verdadero agente tosilante que reacciona con el alcohol para dar el éster. Dado que la piridina actúa como nucleófilo para acelerar la reacción, pero no se ve modificada por la misma, es un catalizador "nucleófilo".
Una base es necesario para eliminar $\ce{HCl}$ producido en la reacción. A débil Se necesita una base fuerte porque las bases fuertes suelen ser también fuertes nucleófilos y reaccionarían con el cloruro de tosil. A terciario se utiliza la amina y no el primario/secundario, porque las aminas son en general nucleófilos más fuertes que los alcoholes, pero las aminas terciarias darían ellos mismos productos bastante electrófilos. Piridina se utiliza, porque el nitrógeno que contiene está en $\mathrm{sp^2}$ estado, lo que resulta en una nucleofilia significativamente menor.
La piridina reacciona como nucleófilo con el cloruro de tosilo y es un nucleófilo más fuerte que los alcoholes en esta reacción. Tú mismo lo has señalado con las aminas terciarias. Se necesita una base para el equilibrio de la carga/neutralización del ácido, y dicha base no debe formar irreversiblemente un aducto con el cloruro de tosilo. La piridina satisface este requisito, por lo que cualquier mención a la menor nucleofilia de la piridina es potencialmente engañosa
En mi experiencia con las acilaciones y la esterificación, (tanto O-acyl como O-propionylations), una cantidad catalítica muy pequeña de DMAP (100 mg por mol de producto) junto con una cantidad reducida de piridina ha permitido la acilación a temperatura ambiente de algunos orgánicos normalmente estéricamente obstaculizados en menos de 30 minutos. De hecho, al trabajar con compuestos basados en piperidina sensibles a la temperatura, la acilación se realizó a - 10 grados C y se obtuvo un 98% de conversión en 35 minutos. Los productos secundarios indeseables sensibles a la temperatura eran inferiores al 1% y, con alguna optimización, se consiguió reducir los productos secundarios indeseables a menos del 0,05%. Por supuesto, el DMAP se considera más tóxico que la piridina normal, pero al igual que la piridina puede separarse de los productos por métodos similares. Estábamos tratando con compuestos esp lipofílicos acilados en DCM, y la eliminación de las piridinas simplemente implicaba un lavado con agua ácida. Aunque los productos formaban sales de HCL. Sus productos son lipofílicos y la naturaleza los mantuvo en la capa de DCM. Nunca experimentamos más de un 5% de pérdida de producto durante el lavado ácido y la optimización redujo la pérdida de trabajo a un 2%. En general, el DMAP es impresionante y el material. Incluso con acilaciones no sensibles a la temperatura, se pueden conseguir acilaciones rápidas casi completas en 20 minutos a temperatura ambiente y también el uso de una pequeña cantidad de DMAP parece reducir los requisitos de piridina, en nuestro caso redujimos la cantidad de piridina en un factor de 5 sin detrimento de nuestro rendimiento o eficiencia, utilizando acil y propionilaciones, una cantidad catalítica muy pequeña de DMAP (100 mg por mol de producto) junto con piridina ha permitido la acilación a temperatura ambiente de algunos orgánicos normalmente obstaculizados estéricamente en menos de 30 minutos. De hecho, al trabajar con compuestos basados en piperidina sensibles a la temperatura, la acilación se realizó a - 10 grados C y se obtuvo un 98% de conversión en 35 minutos. Los productos secundarios indeseables sensibles a la temperatura eran inferiores al 1% y, con alguna optimización, se consiguió reducir los productos secundarios indeseables a menos del 0,05%. Por supuesto, el DMAP se considera más tóxico que la piridina normal, pero al igual que la piridina puede separarse de los productos por métodos similares. Estábamos tratando con compuestos esp lipofílicos acilados en DCM, y la eliminación de las piridinas simplemente implicaba un lavado con agua ácida. Aunque los productos formaban sales de HCL. Sus productos son lipofílicos y la naturaleza los mantuvo en la capa de DCM. Nunca experimentamos más de un 5% de pérdida de producto durante el lavado ácido y la optimización redujo la pérdida de trabajo a un 2%. En general, el DMAP es impresionante y el material. Incluso con acilaciones no sensibles a la temperatura, se pueden conseguir acilaciones rápidas casi completas en 20 minutos a temperatura ambiente y también el uso de una pequeña cantidad de DMAP parece reducir los requisitos de piridina, en nuestro caso redujimos la cantidad de piridina en un factor de 5 sin detrimento de nuestro rendimiento o eficiencia.
La reacción sensible a la temperatura fue la fenilpipedidina del alcohol primario a la acilación del éster. La sensibilidad a la temperatura y a la acidez era necesaria para evitar la olefinación problemática del alcohol que formaba una fenilpiridina indeseable que, en ese momento, se sospechaba que tenía una posible neurotoxicidad mediada por la biotransformación mediada por la MAO, que se sabía que tenía una toxicidad altamente específica en las neuronas dopaminérgicas y que, a partir de entonces, se utilizó para inducir el parkinsonismo en animales para las pruebas de los agentes antiparkinsonianos, la seleglina y otros han resultado de esta línea de investigación. Un estudio relacionado mostró que la toxicidad del fenilpiridinio es altamente dependiente de la sustitución N en la piperidina, cualquier grupo mayor que el N-propilo no mostró reactividad a las enzimas MAO B o MAO A, por lo que no sufrió la transformación enzimática a neurotóxico. Nuestra piperidina estaba sustituida tanto en el anillo de carbono como en el N-fenilpropilo del nitrógeno de la piperidina, por lo que no nos sorprendió que en las pruebas posteriores se descubriera que los subproductos de la olefina no tenían reactividad a la MAO. Incluso teniendo en cuenta la falta de toxicidad de nuestros subproductos indeseables, el DMAP fue un catalizador impresionante para la acilación y la ESTERIFICACIÓN que todavía habría elegido para trabajar con él por la conveniencia de realizar acilaciones rápidas a temperatura ambiente con un mínimo de piridina y una fácil elaboración. El DMAP también es muy eficaz en las N-acilaciones con beneficios similares en eficiencia y rendimiento. He leído algunos estudios que también muestran una rápida conversión de N-acilaciones a temperatura ambiente con una pequeña cantidad catalítica de DMAP.
I-Ciencias es una comunidad de estudiantes y amantes de la ciencia en la que puedes resolver tus problemas y dudas.
Puedes consultar las preguntas de otros usuarios, hacer tus propias preguntas o resolver las de los demás.
