Conversión directa de amidas en ésteres

Question

Rara vez se describe en la literatura la síntesis de ésteres a partir de amidas. Tengo entendido que las amidas son un grupo funcional relativamente poco reactivo, pero pueden hidrolizarse fácilmente para dar ácidos carboxílicos en condiciones básicas o ácidas. ¿Por qué no pueden convertirse en ésteres metílicos en condiciones similares utilizando metanol en lugar de agua?

Seguramente el mecanismo sería idéntico al de la hidrólisis. Además, el pKa del agua es muy similar al del metanol, por lo que no puedo justificarlo sobre la base de la nucleofilia/basicidad. Lo único que se me ocurre es el impedimento estérico pero el metanol no es tan voluminoso comparado con el agua.

Answer 1

Tienes razón sobre la rareza de la conversión de amida a éster. La conversión de amidas en ésteres sigue siendo una transformación sintética difícil y poco desarrollada. A menudo se debe al hecho de que las amidas son suficientemente estables debido a su estabilización por resonancia $\ce{C–N}$ que imparte una geometría plana a las amidas y, como tal, la esterificación es difícil y requiere el uso de condiciones ácidas o básicas duras, al tiempo que se emplea un gran exceso de nucleófilo (por ejemplo, usando alcohol nucleófilo como disolvente). Por el contrario, los ésteres son generalmente reactivos bajo una variedad de condiciones suaves y, por lo tanto, la conversión opuesta de ésteres a amidas es bastante normal.

El método más prometedor para lograr la conversión de amidas en ésteres es la metilación/hidrólisis de Keck, aunque este método se limita a la síntesis de ésteres metílicos, por lo que los investigadores han desarrollado algún método para ampliar la viabilidad y eficiencia de esta conversión.

1. Hie et. al. ha logrado la síntesis de amida a éster utilizando un catalizador de complejo de níquel. Estudiaron la conversión de varias amidas arílicas y heterarílicas. Una de las reacciones estudiadas es la conversión de benzamida en benzoato de metilo utilizando $\pu{10 mol{\%}}$ $\ce{Ni(cod)2}$ , $\pu{10 mol{\%}}$ SIPr, 2 equivalentes de metanol y tolueno como disolvente a $\pu{110 °C}$ durante 12 horas. (Ref. 1)

2. Se ha desarrollado una eficiente transformación en dos pasos de amidas de 1° y 2° a ésteres metílicos y etílicos utilizando tetrafluoroboratos de trimetil y trietiloxonio, y ácido diluido. Este método se aplicó a la 1-bencil-4-fenilamino-4-piperidinecarboxamida, un precursor en la síntesis del carfentanilo, para producir el éster metílico en $\pu{60{\%}}$ rendimiento y el éster etílico en $\pu{80{\%}}$ rendimiento. (Ref. 2 y 3)

3. La conversión de amidas en ésteres se ha logrado utilizando $\ce{CeO2}$ catalizador y zeolitas HY. Se ha discutido una variedad de óxidos metálicos como catalizadores y rendimientos de ésteres. (Ref. 4)

Referencias

1. Hie, L., Fine Nathel, N., Shah, T. et al. Conversión de amidas en esters by the nickel-catalysed activation of amide C-N bonds. Nature 524, 79-83 ( 2015 ). DOI: 10.1038/nature14615 ( Enlace al PDF )
2. Conversión de amida en éster: una ruta práctica para la clase de analgésicos carfentanil Douglass F. Taber y Mohammad Rahimizadeh, The Journal of Organic Chemistry, 1992 , 57 (14), 4037-4038, DOI: 10.1021/jo00040a061
3. Anthony J. Kiessling y Cynthia K. McClure ( 1997 ) La conversión de amidas en ésteres con el reactivo de Meerwein. Application to the Synthesis of a Carfentanil Precursor, Synthetic Communications, 27:5, 923-937, DOI: 10.1080/00397919708004212
4. Conversión de amidas en ésteres mediante la escisión selectiva de los enlaces C-N de las amidas sobre un catalizador de CeO2, por Shimizu et. al. ( PDF )