¿Para qué se utilizan actualmente los cloruros de arilo?

Question

En un reciente trabajo de Gustafson et al. (DOI: 10.1021/acs.orglett.6b02650 ) los autores abren con el argumento de que

Los cloruros de arilo son mangos sintéticos versátiles y funcionalidades comunes en el descubrimiento de fármacos.

Sin embargo, no dan ejemplos de uso actual en la industria y la investigación farmacéutica.

Sólo conozco una reacción para la que se utilizan los cloruros de arilo, y sería el acoplamiento de Ullmann con biarilo (éter). ¿Hay alguna otra para la que los cloruros de arilo sean un buen material de partida? Y luego, sobre la segunda parte de la frase: ¿Por qué los cloruros de arilo son una funcionalidad común en el descubrimiento de fármacos? ¿Es simplemente que los compuestos se cloran y luego se comparan con sus análogos no clorados?

En definitiva, por favor, proporcione ejemplos para la declaración citada anteriormente .

Answer 1

1. Asas sintéticas: para los acoplamientos organometálicos (Sonogashira, Suzuki...), existe una selectividad ( $\ce{aryl-I} > \ce{aryl-OTf} >\ce{aryl-Br} >\ce{aryl-Cl}$ ) que pueden ser cruciales en la síntesis total. Puede hacer que la otra posición ( $\ce{aryl-I}$ o lo que sea) reaccionan primero, y luego utilizan condiciones modificadas adecuadas para los acoplamientos de cloruro de arilo (hay muchos ejemplos en este sitio web ). O haga un intercambio de halógenos antes de acoplar su posición de cloro.

2. Funcionalidades comunes: los enlaces halógenos pueden cambiar las afinidades de unión. Aunque sean más débiles que los enlaces de hidrógeno, son específicos (véase C. Bissantz y otros, J. Med. Chem. , 2010 , 53 (14), 5061-5084. ). Pueden realizar interacciones con electrófilos, nucleófilos o con ellos mismos (Ej: $\ce{C-X...O}$ $\ce{sp^2}$ o $\ce{X...X}$ ). Un ejemplo de molécula diseñada con motivos de cloroarilo está representada aquí (ver Furet et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 2012 , 22 (10), 3498-3502 que muestra el modelo de acoplamiento). Se trata de un inhibidor que bloquea el bolsillo de unión de la proteína reguladora MDM2. La fracción de 6-cloroindolilo permite llenar un subbolsillo (TRP 23), mientras que el p -clorofenilo llena otro (Leu 26). Las interacciones de cloro-cloro entre la fracción de 6-cloroindolilo y el residuo de triptófano en la proteína fueron un punto clave en el diseño de este inhibidor, potenciando fuertemente las afinidades de unión.