¿Podemos predecir con cierta fiabilidad si una sustancia química es cancerígena en las personas?

Question

Sé que se sabe que algunos compuestos químicos son cancerígenos para el ser humano.

Pero, ¿podemos hacer una predicción fiable de la probabilidad de que una sustancia sea cancerígena basándonos en las propiedades químicas y físicas de la misma? ¿Cómo de buena será la predicción?

Sería bueno que se compararan los siguientes métodos

1. Química computacional
2. Cristalografía
3. Modelos de bacterias como el test de Ames
4. Modelos animales como ratas y ratones
5. Experimentos de cinética química
6. Predicciones basadas en el hecho de que una sustancia es de la misma clase que un carcinógeno o no carcinógeno conocido

Answer 1

Uno de los grandes problemas es que no existe un único mecanismo por el cual un carcinógeno químico causa el daño que conduce al cáncer. Hay una serie de mecanismos diferentes, mencionaré algunos de ellos.

Uno de los mecanismos es la alquilación del ADN, la unión de grupos alquílicos al ADN impedirá que se lea correctamente. En algunos casos el daño puede ser reparado mientras que en otros casos el daño hará que el cuerpo lea erróneamente un par de bases como otro. Hay un problema interesante con los agentes de alquilación electrófilos, si son demasiado reactivos hacia el agua, no sobrevivirán para llegar al ADN.

Hay un artículo interesante en el que se discute esta idea E.W. Vogel y M.J.M. Nivard, Mutation Research, 1994, volumen 305, páginas 13-32 lo considera ampliamente. Si consideramos la relación de la constante de velocidad para la reacción de un agente de alquilación con el tiosulfato y el acetato, entonces a medida que la relación de estas velocidades de reacción cambia a favor de la reacción del tiosulfato también aumenta algo conocido como la constante de Swain Scott (s). La constante de Swain Scott es la relación entre la reacción en dos sitios diferentes (7-alquilguanina/O6-alquilguanina) en el ADN. En general, cuanto mayor es el valor de la constante s, más fuerte es un carcinógeno. En el artículo de A. Barbin y H. Bartsch en Mutation Research, 1989, volumen 215, páginas 95 a 106, una serie de carcinógenos directamente alquilantes muestra una buena relación, aunque no perfecta, entre la constante s y el grado de carcinogenicidad en roedores.

Por lo tanto, parece que para una clase de carcinógeno es posible, mediante algunos experimentos simples de cinética química, hacer una evaluación del grado de carcinogenicidad de una sustancia.

Uno de los grandes problemas es que muchos "carcinógenos" son, en realidad, "precarcinógenos" que requieren una activación metabólica para convertirse en cancerígenos. Por ejemplo, la hidracina reacciona con el formaldehído en el hígado antes de ser oxidada para formar diazometano, que a su vez lo metila. Por ello, las grandes exposiciones agudas a la hidracina en los seres humanos pueden provocar una insuficiencia hepática.

Esto nos lleva a la prueba de Ames, que es una prueba con bacterias que mide la capacidad de una sustancia para alterar el ADN. La idea es que el cáncer es causado por la alteración del ADN de las células normales. Así que algo que es capaz de alterar aleatoriamente el ADN de las células es capaz de inducir el cáncer. El gran problema del test de Ames es que aunque es un buen test. Hay tanto falsos positivos como falsos negativos si se utiliza como prueba de potencial carcinogénico.

El protocolo normal de la prueba Ames incluye un extracto estéril de hígado de rata para proporcionar cierta activación metabólica. Esto aumentará la capacidad de cosas como los hidrocarburos aromáticos policíclicos para alterar el ADN de las bacterias.

Si consideramos un ejemplo inorgánico, se sabe que el anión cromato es cancerígeno, mientras que el cromo (III) no lo es. Para entender esto, necesitamos saber algo sobre la bioquímica del cromo.

Es cierto que el cromo (III) puede formar algunos complejos muy estables que reaccionan muy lentamente con el ADN. Pero el cromo (III) es incapaz de alcanzar el ADN en la célula. Sin embargo, el cromo es capaz de atravesar los canales de transporte de sulfato en las membranas celular y nuclear para permitirle alcanzar el nucloplasma. Allí se reduce a cromo (III), que daña el ADN. Como resultado podemos hacer un juicio sobre el cromato y el sulfato.

El sulfato es incapaz de reaccionar en el nucloplasma para formar algo que forme complejos duraderos con el ADN, por lo que aunque el sulfato es capaz de llegar al ADN por la misma vía que el cromato está claro que el sulfato no puede actuar como carcinógeno por el mismo mecanismo que el cromato.

También el permanganato o magnanato es un oxidante más fuerte que el cromato, sospecho que al ser menos capaz de sobrevivir el viaje a través del cuerpo hasta el ADN es menos capaz de incurrir en cáncer. Esta es probablemente una de las razones por las que el permanganato es mucho menos cancerígeno que el cromato. Existen muchas pruebas de que el cromato es cancerígeno, pero pocas, si es que existen, para el permanganato.

Además, es probable que los complejos de manganeso con el ADN tengan una vida más corta que los de cromo. Esto se debe a que los complejos de cromo(III) son lentos en el intercambio de ligandos mientras que los de manganeso(II) son bastante rápidos en el intercambio de ligandos. Esto se debe a que los complejos de cromo (III) son d3 mientras que los de manganeso (II) son d4.