¿Por qué se favorece una ciclización radical 7-endo sobre un 6-exo en esta síntesis?

Question

Normalmente, según las reglas de Baldwin exo a 7- exo las ciclizaciones se prefieren a endo ciclizaciones. Pero en el siguiente ejemplo, un 7- endo - trigonométrico la reacción se favorece sobre un 6- exo - trigonométrico y no soy capaz de entender por qué. Es un ejemplo de síntesis real (tomado de Eur. J. Org. Química. 2015, 2015 (15), 3240–3250 ). Por favor, explícame por qué el 7- endo se favorece el producto aquí.

Answer 1

Soy el co-primer autor de este trabajo. Quiero dar las gracias a Mathew Mahindaratne por la útil y reflexiva discusión. Sólo quiero añadir un resultado más cuando estaba haciendo la síntesis, por favor vea el adjunto. La belleza de la síntesis total es que nunca estamos 100% seguros del producto que obtenemos, pero siempre podemos encontrar una manera de explicar los resultados.

Answer 2

Antes de hacer cualquier sugerencia sobre el mecanismo de ciclización buscado, veamos algunas reglas y directrices establecidas por sus compañeros en sus primeros estudios sobre ciclizaciones radicales. Específicamente, Beckwith y sus colaboradores han establecido algunas pautas para las reacciones radicales, que implican reacciones de cicloadición intramolecular (Ref.1). Durante sus estudios cinéticos sobre varios radicales en-il (Ref.2), han demostrado que el radical hept-6-eny1 ( 1 n = 4; Esquema 1) es capaz de dar tanto 6- exo -trig y 7- endo -Productos de disparo ( 2 & 3 ; n = 4; Esquema 1), aunque el 6- exo -trig es el producto favorable entre dos ( $k_{exo}/k_{endo} = 5.8$ ). Por otro lado, el radical hex-5-eny1 ( 1 : n = 3; Esquema 1) da casi exclusivamente 5- exo -trig ( 2 : n = 3; Esquema 1) sobre 6- endo -producto de la tracción ( 3 : n = 3; Esquema 1), aunque el 6- endo -trig es más estable uno entre dos ( $k_{exo}/k_{endo} = 48.4$ ).

Beckwith y Schiesser han realizado un estudio teórico sobre las tasas relativas y la regio- y estereo-química del cierre de anillos de una variedad de radicales alquenilo, alquenilo-arilo, alquenilo-vinilo y similares utilizando el método, que implica la aplicación de cálculos de campo de fuerza MM2 para modelar estructuras de transición (Ref.3). Los resultados muestran una excelente concordancia cualitativa y cuantitativa satisfactoria con los datos experimentales. Los valores de los datos experimentales y teóricos para el radical hept-6-eny1 se muestran notablemente cercanos para el 6- exo -trig ( 2 : n = 4; Esquema 1) y 7- endo -trig closure (3: n = 4; Esquema 1).

Basándose en estas pruebas experimentales, se puede afirmar que, en determinadas condiciones, el 6- endo -el producto de Trig puede predominar sobre su 5- exo -contrapartida de Trig. Por ejemplo, los sustituyentes en la posición de sustitución desfavorecen la ciclización ( Por ejemplo (Esquema 2) (Ref.1).

En resumen, Beckwith ha dado algunas reglas útiles para los radicales: (1) Adición intramolecular bajo control cinético cuando $\mathrm{n} \le 5$ La ciclización se produce preferentemente en el exo (Esquema 1; la preferencia termodinámica por el radical secundario se ve anulada por la preferencia cinética basada en la alineación orbital requerida para la ciclación); (2) Los sustituyentes desfavorecen la ciclación en la posición sustituida (Esquema 2); y (3) La escisión del enlace homolítico se ve favorecida cuando el enlace en cuestión se encuentra cerca del plano de los enlaces adyacentes semiocupados, llenos no enlazados o $\pi$ -orbital (Ref. 1).

Ahora podemos ver ejemplos en los que la ciclización se desmadra rompiendo esas reglas. Como parte de la generación de radicales en sistemas heteroaromáticos, Dobbes, y otros. han estudiado las reacciones de los radicales en la posición C-7 del indol (Ref.4). La síntesis y la ciclación radical de 7-bromoindoles que llevan un insaturado N -grupo alquilo ( 7 ; Esquema 3) se ha realizado para estos estudios. La ciclación radical se llevó a cabo utilizando hidruro de tributilo y AIBN como iniciador radical en tolueno a reflujo:

la ciclización de N -alil-7-bromoindol ( 7a ) se esperaba que implicara el potencial 5- exo -trig ciclación desde la posición C-7 del indol a una cadena alílica para dar 8a exclusivamente. Sin embargo, se obtuvo una mezcla de productos que comprendía el 6- endo producto de ciclización ( 9a ) y el producto de reducción ( 10a ) en la proporción de 1:2, pero no 5- exo producto de ciclización ( 8a ). Los autores declararon que se cree que la razón de esta mezcla son las restricciones impuestas al sistema por la geometría del anillo de indol. Aunque en general se favorece en condiciones cinéticas, la mezcla de 5- exo La ciclización es muy difícil en este caso, ya que hay una considerable tensión y distorsión en el producto de anillo de cinco miembros y, por tanto, presumiblemente en el estado de transición. Por lo tanto, en este caso se observa una cantidad significativa de reducción directa del radical indolilo (el radical fenilo iniciado es comparativamente inestable y su captura por $\ce{n-Bu4SnH}$ es comparativamente más rápido (Ref.5)). Aunque el 6- endo es normalmente mucho menos favorable en cualquier otra situación, los ángulos de enlace implicados en esta situación favorecen claramente el 6- endo vía de ciclización (Ref.4). No obstante, al ampliar la longitud de la cadena en un $\ce{-CH2-}$ grupo, N -(but-3'-ene)-7-bromoindol ( 7b ) sólo ha dado la mezcla esperada de 6- exo producto de ciclización ( 8b ) y el producto reducido ( 10b ) en una proporción de 1:1,2, sin que se produzca un rastro de 7- endo producto de ciclización ( 9b ).

Ahora bien, está claro que la ciclización radical buscada en la Ref. 6 puede ser dirigida por las circunstancias. Los autores tienen el esquema de ciclización previsto como se representa en el Esquema 4. Han previsto que el compuesto 5 (Ref.6) se formaría en las condiciones de ciclación radical indicadas en el esquema sin problemas según las reglas aceptadas de Baldwin. Sin embargo, sólo 7 endo aducto trigonométrico, 13 se obtuvo un rendimiento del 68%. Ninguno de los esperados spiro aducto 5 (Ref.6) se observó bajo una amplia variedad de condiciones de ciclación radical, además de $\ce{n-Bu4SnH}$ . Los autores plantean la hipótesis de que este resultado puede atribuirse a la menor tensión de torsión del grupo bencílico-metileno. Sin embargo, si observamos las características estructurales con más detenimiento, podemos argumentar que la segunda regla de Beckwith ( Los sustituyentes desfavorecen la ciclización en la posición sustituida ) también puede haber desempeñado un papel, favoreciendo a 7- Finalizar adición o-trig, posición sustituida en la que no hay sustituyentes adicionales. Además, un mayor tamaño del anillo también tiene la capacidad de ajustar la conformación de forma favorable (Ref.3).

Los autores han declarado su esfuerzo por recibir el esperado 6 exo trigonométrica del producto como sigue:

Los cálculos (ref) han indicado que el grupo 2oxo tiene una gran influencia en el endo / exo selectividad de las reacciones de ciclación de radicales. Para superar este control desfavorable de los sustratos, se ha utilizado un $sp^2$ se introdujo el grupo carbonilo en el compuesto 12 que esperábamos que favoreciera un 6 exo trigonometría de la ciclación freeradical. Como se muestra en el esquema 5, $\alpha$ bromación (ref) de la aril cetona 14 seguido de un acoplamiento con enamida 10 dio una enamida altamente funcionalizada 15 en un 75% de rendimiento en dos pasos. Afortunadamente, la ciclización radical del compuesto 15 en las condiciones utilizadas anteriormente dio 6 exo producto trigonométrico 16 con un rendimiento del 72%.

Realmente han dicho "afortunadamente" , lo que indica más suerte que sus cálculos. Sin embargo, hay más pruebas en la literatura (véase la lista de referencias en la Ref.6) que apoyan su argumento, incluida la Ref.4.

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Referencias:

1. A. L. J. Beckwith, C. J. Easton, A. K. Serelis, "Some guidelines for radical reactions," J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1980 , 482-483 (DOI:10.1039/C39800000482).
2. A. L. J. Beckwith, G. Moad, "Intramolecular addition in hex-5-enyl, hept-6-enyl, and oct-7-enyl radicals," J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1974 , 472-473 (DOI:10.1039/C39740000472).
3. A. L. J. Beckwith, C. H. Schiesser, "Regio- and stereo-selectivity of alkenyl radical ring closure: A theoretical study," Tetraedro 1985 , 41(19) , 3925-3941 ( https://doi.org/10.1016/S0040-4020(01)97174-1 ).
4. A. P. Dobbs, K. Jones, K. T. Veal, "Radical cyclisation reactions of 7-bromoindoles," Cartas de Tetraedro 1997 , 38(30) , 5379-5382 ( https://doi.org/10.1016/S0040-4039(97)01177-5 ).
5. W. P. Neumann, "Tri- n -hidruro de butilestaño como reactivo en la síntesis orgánica". Síntesis 1987 , (8) , 665-683 (DOI: 10.1055/s-1987-28044).
6. M. He, C. Qu, B. Ding, H. Chen, Y. Li, G. Qiu, X. Hu, X. Hong, "Total Synthesis of (±)8Oxoerythrinine, (±)8Oxoerythraline, and (±)Clivonine," Eur. J. Org. Chem. 2015 , (15) , 3240-3250 ( https://doi.org/10.1002/ejoc.201500265 ).