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¿Por qué los sustituyentes halógenos hacen que las moléculas sean más lipofílicas?

Según mi libro de química medicinal, los halógenos aumentan la lipofilia de un fármaco. Esto no tiene sentido para mí por dos razones:

  1. Los halógenos son todos bastante electronegativos y formarán un $\ce{C-X}$ con un gran momento dipolar. Los momentos dipolares grandes se asocian a una mayor polaridad.

  2. A diferencia del grupo metilo, los halógenos son capaces de donar sus pares de electrones solitarios para participar en el enlace de hidrógeno. Esto lo vemos al observar agua solubilidad de los compuestos metil-halógenos:

$$\begin{array}{cc}\hline \text{Compound} & \text{Solubility} / (\mathrm{g \ L^{-1}})\\ \hline \ce{CH4} & 0.055\\ \ce{CH3CH3} & 0.0568\\ \ce{CH3F} & 2.295\\ \ce{CH3Cl} & 5.325\\ \ce{CH3Br} & 15.22\\ \ce{CH3I} & 14\\ \hline \end{array}$$

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shaiss Puntos 127

Los halógenos, excepto el flúor, no son tan electronegativos. El cloro es ligeramente menos electronegativo que el nitrógeno y el bromo lo es aún menos. El yodo casi tiene la electronegatividad del carbono. Por tanto, no se creará tanto momento dipolar al sustituir un hidrógeno por un halógeno. Esto se aplica aún más si se sustituye un grupo hidroxi por un halógeno.

Para ilustrar esto, tomemos el diclorometano. De todos los metanos clorados, es el que tiene el mayor momento dipolar permanente. Sin embargo, es casi inmiscible con el agua, pero totalmente miscible con el hexano. Obsérvese, por cierto, que sus datos refuerzan en cierto modo esto: la molécula con el mayor momento dipolar de todos sus halocarbonos, el fluorometano, tiene la menor solubilidad en agua.

Un segundo punto es que los halógenos vienen con pares solitarios libres. Los pares solitarios no están polarizados por sí mismo pero puede polarizarse fácilmente en las interacciones de Londres. Por lo tanto, los halógenos aumentan la capacidad de la molécula para interactuar con medios lipófilos y no polares al permitir fuerzas de London más fuertes.

Obsérvese también que, mientras que el nitrógeno es capaz de formar enlaces de hidrógeno con los medios acuáticos circundantes, el cloro -a pesar de su electronegatividad similar- no puede, ya que sus pares solitarios son mucho más difusos. En teoría, sólo el flúor es capaz de aceptar enlaces de hidrógeno. En principio, ésta es otra consecuencia del mayor tamaño de los halógenos de período superior.

En todo esto, el flúor es algo aparte y especial. Pero el flúor es especial en sí mismo, ya que las moléculas perfluoradas suelen ser insolubles en todo lo que no sean fluorocarburos. La extracción con flúor es, de hecho, una técnica utilizada por algunos laboratorios de química verde.

Para resumirlo, basta con mirar la variable simple polaridad no puede explicar adecuadamente la solubilidad de los halocarbonos. Hay que tener en cuenta su tamaño.

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1.) En realidad, Jan, la escasa solubilidad del fluorometano en el agua tiene que ver con su poca disposición a formar enlaces de hidrógeno en comparación con los demás halocarbonos. De hecho, apostaría que el fluorometano también tendría la menor solubilidad en el hexano (debido al momento dipolar, aunque no puedo encontrar datos que lo confirmen). 2.) No estoy seguro de lo que dices sobre la polarizabilidad de los halógenos. Una molécula polar como el agua debería tener un efecto polarizador mucho más fuerte (enlaces dipolo-dipolo) sobre los halógenos que las moléculas no polares. Las fuerzas de dispersión de London son las más débiles de todas las interacciones intermoleculares.

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@Nova 2) polarización $\ne$ dipolo permanente. Los dipolos permanentes interactúan preferentemente con otros dipolos permanentes, y algo que es "sólo" grande y polarizable no interactúa bien con los dipolos permanentes. Lo semejante disuelve lo semejante.

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1) Discrepo severamente de la opinión de que el cloro y el bromometano acepten enlaces de hidrógeno del agua.

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flks Puntos 111

Para citar esta página :

Eso depende del halógeno. La diferencia de electronegatividad entre el carbono y el hidrógeno no es muy diferente de la que existe entre el carbono y el bromo, y es mayor que la diferencia entre el carbono y el yodo. Simplemente está orientada en la otra dirección. Además, los halógenos son mucho, mucho más grandes que los hidrógenos, y la gran capa de electrones blandos es muy lipofílica, a diferencia de la pequeña y dura capa de un solo electrón del hidrógeno.

Los enlaces carbono-flúor están mucho más polarizados y, dependiendo de los otros grupos de la molécula, parecen participar en interacciones de tipo enlace de hidrógeno con algunas enzimas.

No se pretende infringir los derechos de autor.

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No se pretende infringir los derechos de autor. Has leído demasiadas descripciones de vídeos de YouTube....

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@hBy2Py Eso es cierto.

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